大腸発がんに関わるスーパーエンハンサー領域の同定とその臨床応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09387
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 原田 拓 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60468030)
• 研究分担者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60567915)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: メチル化 / ヒストン修飾

研究実績の概要

大腸がん細胞においてヒストンH3リジン27のアセチル化(H3K27ac)とDNAメチル化によるbivalentな修飾が、スーパーエンハンサーの活性化に必要であることが報告されている。本研究では大腸がん、前がん病変および背景正常大腸の臨床検体を解析することで、大腸発がんに重要なエンハンサー領域を同定し、そのエピゲノム異常を明らかにすることを目的としている。背景正常大腸粘膜におけるヒストンH3K27トリメチル化(H3K27me3)と網羅的メチル化解析から、CIMP大腸腫瘍の背景大腸粘膜にでCIMPでメチル化される遺伝子がヒストンH3K27トリメチル化でマークされていることが明らかとなった。CIMP大腸腫瘍の背景粘膜に特徴的な5遺伝子を抽出し、CIMP大腸腫瘍と非CIMP大腸腫瘍症例の正常大腸粘膜を対象にChIP-qPCR解析を行った。CIMP大腸腫瘍症例の右側結腸では高頻度にH3K27me3が検出されたが(p<0.01)、左側結腸はH3K27me3を示さなかった。大腸腫瘍のDNAメチル化異常のpre-markとなっており、CIMP大腸がん発がんリスクを予測する分子マーカーとなり得ることが示唆された。さらにCIMP大腸腫瘍と非CIMP大腸腫瘍と背景大腸粘膜におけるエンハンサー領域のメチル化を解析し、CIMP大腸腫瘍で特徴的にメチル化されるエンハンサー領域のメチル化を抽出した。遺伝子発現、H3K27acで標識された領域をクロマチン免疫沈降シークエンシング(ChIP-seq)法で網羅的探索との統合解析、多数の臨床検体で検証し、臨床病理学的因子との相関を解析する予定

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定の研究が進んでいる

今後の研究の推進方策

抽出したメチル化領域の多数の臨床検体での検証を進める

次年度使用額が生じた理由

予算の大きなシークエンスが次年度に行うこととなったため。
次年度に物品費として使用する予定

研究成果

• [雑誌論文] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 15 ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5016-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: 56 ページ: 1743-1752
  • DOI: 10.1002/mc.22631.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shinomura Y, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14 ページ: 5703-5710.
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6911.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 20 ページ: 4707-4721.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23523.
  • 査読あり