| 研究課題/領域番号 |
17K09390
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
鹿野 美千子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (70405190)
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| 研究分担者 |
前川 大志 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (10771917)
城 卓志 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 名誉教授 (30231369)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 大腸癌 / 血管新生 / コレステロール / Cullin-3 / BTBP |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、血管新生に必須となるユビキチンE3複合体の足場タンパク質Cullin-3(CUL3)が、血管内皮細胞のコレステロール代謝制御において、コレステロールの脂肪内局在に関与していることを見出し、一昨年度の研究では、CUL３のアダプター蛋白として知られているBTB domein containing protein (BTBP)183種類について網羅的な検証を行い、コレステロールの細胞内局在を制御していることが推測されるCUL3アダプター分子を複数同定している。昨年度は更に研究をすすめ、アルファスクリーニングの系の構築により、この同定したBTB蛋白に対する基質タンパク質の同定を試みた。現在までのところ、コレステロール制御に関連していると予測されるCUL3-BTBP軸の基質となる複数の分子の同定に成功している。さらに、該当するBTBPのsiRNAを用いた発現抑制によるヒト血管内皮細胞、HUVECの性状解析を行った。コラーゲンゲル3次元培養下における血管伸長は、発現抑制により抑制され、さらに細胞増殖や透過性、形態などの変化も認められ、血管新生を抑制する方向に作用することが部分的に示された。複合体を阻害する薬剤については、化合物らいぶらりーを用いてアルファスクリーニングによるCUL3-BTBP軸、基質タンパク質間の結合を指標として阻害剤を探索し、いくつかの候補薬剤の同定に至っていある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コレステロール制御に関連していると予測されるCUL3-BTBP軸の基質となる複数の分子の同定に成功したが、現在までのところ、CUL3-BTBPと基質タンパク質を特異的に阻害する薬剤の同定には至っていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
コレステロールの細胞内局在を制御していることが推測されるCUL3-BTBP軸および、それらに対応する基質との結合を特異的に阻害する薬剤の同定を試みる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
CUL3-BTBPと基質タンパク質の結合を阻害する薬剤のスクリーニングシステムの稼働が遅れた。同システムは昨年度、後半から稼働しており、本年度はさらに探索を進める予定である。
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