発癌とストレス応答の分子基盤解明とその臨床応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09396
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 櫻井 俊治 近畿大学, 医学部, 講師 (90397539)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ストレス応答 / 発癌

研究実績の概要

慢性炎症というストレスに対して、多くの臓器は生体防御のため細胞、分子レベルで変化が生じる。大腸および肝臓で、慢性炎症により発現が亢進したガンキリンは、炎症細胞において抗アポトーシス蛋白の発現を上昇させ、炎症の更なる増幅と発癌を促進する。一方で、小腸上部（空腸）でのガンキリンは大腸での炎症を抑制する働きがあることが明らかとなった。2種類の欠損マウス(Villin-Cre:Gankyrinf/f, Cdx2-Cre:Gankyrinf/f)を用いた実験により、ガンキリンは、主に空腸に存在するパネート細胞が産生する抗菌蛋白デフェンシンの発現を制御し、腸内細菌叢に影響を及ぼし大腸炎を抑制することを示した。実際、クローン病患者において、空腸でのガンキリンの発現の低い症例において、クローン病大腸病変を伴う頻度が高い。このように、炎症性腸疾患の病態において、腸内細菌叢を介する小腸大腸コミュニケーションが関与していることを明らかにした。
ストレス応答蛋白heat shock protein (HSP) 27はさまざまなストレスに反応してその発現が亢進し、epithelial-mesenchymal transition (EMT) や活性酸素を制御する。とりわけ癌化ストレスに注目し、3種類の組織特異的なHsp27欠損マウスを用いて、大腸および肝臓においてHSP27がEMT関連分子を制御し発癌を制御することを明らかにした。またヒト組織を用いて、炎症性腸疾患の難治化および大腸癌の浸潤性・悪性度とHSP27との関連を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of Gankyrin in the small intestine is associated with augmented colitis accompanied by altered bacterial composition of intestinal microbiota. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Nishiyama H, Nagai T, Goto S, Ogata H, Kudo M.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 20 ページ: 12-26
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1156-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of Sonazoid-enhanced Ultrasonography in Decision-making for Liver Abscess Treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Ogawa C, Omura A, Noda T, Kubo A, Matsunaka T, Tamaki H, Shibatoge M, Seno H, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 59 ページ: 471-477
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2510-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of a modified double-guidewire technique using an uneven double lumen cannula (uneven method) in patients with surgically altered gastrointestinal anatomy (with video). (2020)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Minaga K, Kamata K, Yamao K, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Komeda Y, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Chiba Y, Kwon CI, Jeong S, Lee TH, Kudo M.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 巻: 34 ページ: 1432-1441.
  • DOI: 10.1007/s00464-019-07228-5.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Ustekinumab for Treating a Case of Myelodysplastic Syndrome-associated Inflammatory Bowel Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Sakurai T, Okamoto K, Nagai T, Komeda Y, Kashida H, Minaga K, Kamata K, Takenaka M, Hagiwara S, Watanabe T, Nishida N, Enoki E, Inoue H, Matsumura I, Kudo M.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 58 ページ: 2029-2033
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2495-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Chemotherapy Following Anti-PD-1 Antibody Therapy for Gastric Cancer: A Case of Sclerosing Cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Sakurai T, Okamoto K, Masaki S, Nagai T, Komeda Y, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Takenaka M, Watanabe T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58 ページ: 1263-1266
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1981-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Chan S, Minami T, Chishina H, Aoki T, Takita M, Hagiwara S, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Wada Y, Ikeda M, Ishii H, Izumi N, Nishida N.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: E1084
  • DOI: 10.3390/cancers11081084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Baseline ALBI Grade on the Outcomes of Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueshima K, Nishida N, Hagiwara S, Aoki T, Minami T, Chishina H, Takita M, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Hiraoka A, Johnson P, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: E952.
  • DOI: 10.3390/cancers11070952.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RICK/RIP2 is a NOD2-independent nodal point of gut inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Minaga K, Kamata K, Sakurai T, Komeda Y, Nagai T, Kitani A, Tajima M, Fuss IJ, Kudo M, Strober W.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 ページ: 669-683
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz045.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography for evaluating the response to chemotherapy in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Kamata K, Takenaka M, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Minaga K, Yamao K, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Chiba Y, Kitano M, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: 51 ページ: 1130-1134
  • DOI: 10.1016/j.dld.2019.03.015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Safety and Efficacy of Secondary Prophylactic Pegylated G-CSF in Advanced Pancreatic Cancer Patients Treated with mFOLFIRINOX: A Single-center Retrospective Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamao K, Takenaka M, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Kamata K, Minaga K, Hagiwara S, Sakurai T, Nishida N, Chiba Y, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58 ページ: 1993-2002
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2234-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 小腸におけるガンキリンは腸内細菌叢および大腸炎に影響する (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井知行、櫻井俊治、西山拓輝、緒方博之、工藤正俊
  • 学会等名: 第56回日本消化器免疫学会総会 シンポジウム
• [学会発表] 胃癌実臨床における免疫チェックポイント阻害薬の有効性と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡元寿樹、櫻井俊治、今野元博
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会シンポジウム
• [学会発表] 腸内細菌叢とがん (2019)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸ポリープ識別のためのAI（人工知能）を用いた拡大内視鏡実施下CNNシステムによるコンピューター自動診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 米田頼晃、櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第97回日本消化器内視鏡学会総会シンポジウム
• [学会発表] ヒマシ油ブースター使用による大腸カプセル内視鏡検査の前処置軽減の取り組み:pilot study (2019)
  • 著者名/発表者名: 米田頼晃、櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第97回日本消化器内視鏡学会総会パネルディスカッション
• [図書] Human Cell Transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Fujita, Toshiharu Sakurai
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: Springer