| 研究課題/領域番号 |
17K09404
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
神田 達郎 日本大学, 医学部, 准教授 (20345002)
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| 研究分担者 |
森山 光彦 日本大学, 医学部, 教授 (50191060)
松岡 俊一 日本大学, 医学部, 准教授 (80307842)
山本 敏樹 日本大学, 医学部, 准教授 (50409009)
楡井 和重 日本大学, 医学部, 准教授 (70350014)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ソラフェニブ耐性 / 肝細胞癌 / TLR4 / c-Fos / c-Jun / AP-1 / レンバチニブ / レゴラフェニブ |
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| 研究成果の概要 |
(1) 肝細胞癌においてc-Jun/AP-1シグナル活性化がソラフェニブ耐性に関与している。(2) 各種キナーゼ阻害剤がTLRを含む自然免疫に与える影響をついて解析した。(3)肝癌細胞株を用いた検討でソラフェニブ耐性肝細胞癌の2次治療経口キナーゼ阻害剤レゴラフェニブはCXCL10発現増加やc-FosおよびUBE2N発現低下を介して作用していた。(4)経口キナーゼ阻害剤レンバチニブはIL1AやTLR4発現増加を介して作用していた。
レゴラフェニブやレンバチニブは肝癌細胞TLRシグナル伝達経路に影響を与えており、TLRシグナル伝達経路の修飾がソラフェニブ耐性患者治療に重要であることを明らかにした。
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| 自由記述の分野 |
消化器内科学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
c-Junの肝硬変、肝細胞癌における関与は多様性に富む。肝細胞癌のソラフェニブ耐性機序に関わる複雑なc-Jun/AP-1シグナル伝達経路の解明は重要である。本研究ではソラフェニブ耐性の2次治療薬剤レゴラフェニブがCXCL10発現増加やc-FosおよびUBE2N発現低下を介して作用し、レンバチニブはIL1AやToll-like receptor (TLR) 4発現増加を介して作用することを解明した。これら薬剤はTLRシグナル伝達に影響を与えて作用することを明らかにした。TLRシグナル伝達経路修飾がソラフェニブ耐性進行肝癌患者の治療に重要であることを解明した。新規薬剤開発に繋がる可能性がある。
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