Metシグナルを介したNASHの抗体医薬療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09411
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 高原 照美 富山大学, 医学部, 教授 (60240777)
• 研究分担者: 梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NASH / Met / HGF / 抗体医薬

研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の発症基盤として、インスリン抵抗性、脂肪肝が存在している。HGF受容体であるMetはインスリン受容体(INSR) とハイブリッドを形成して、肝臓におけるインスリン感受性を規定することが知られている。本研究では①Met シグナルを介したNASH病態の解明及びMet 活性化抗体を用いたNASH治療法を新規に構築すること、②HGFの多機能を鑑みてMet 活性化抗体の多方面への応用を考案した。
31年度は、Met 活性化抗体を作成した共同研究者とともに、肥満糖尿病マウス(dbdb)にMet活性化抗体を週２回投与して、糖尿病や脂肪肝の発症経過を経時的に観察した。その結果、抗体投与群では体重増加、血糖値、生化学検査の改善、脂肪肝の改善を認めた。また抗体投与群におけるインスリンシグナルの活性化を確認した。
前年度に引き続き、CCl4 投与による肝硬変モデルを作成したうえで2/3肝切除を施行して肝硬変の肝再生モデルにおけるMet 活性化抗体の有用性を再検討した。抗体は肝切除の2日前から週2回、2週間投与し、肝切除後28日まで経時的に観察した。その結果、抗体投与群では肝切除後の肝/体重比の増加、アルブミン値、PCNA陽性細胞の著明な増加がみられ、p-ERKの発現も著しく切除後28日目においても抗体投与群で持続して誘導されていた。線維化改善効果も抗体投与群で強く見られ、肝線維化に関連するdesmin, a-SMA の発現やPDGF, TGF-b の発現も抑制されていた。さらにCD68陽性細胞、F4/80 陽性細胞の減少とともにTNF-a, IL-1b の発現も抑制され抗炎症に伴いながら抗線維化作用も起こることが確認され、組織修復・再生療法の有力なツールであることが改めて確認された。また、抗体は長時間効果が持続した。現在共同研究者と公表時期を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Anatomy of the coronary arteries in fetal pigs: comparison with human anatomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai Y, Yi K, Shimada K, Ren K, Wang Z, Terayama H, Li Xiao K, Yi SQ.
  • 雑誌名: Anat Sci Int. 巻: 95 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1007/s12565-019-00516-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen gas attenuates hypoxic-ischemic brain injury via regulation of the MAPK/ HO-1/PGC-1α pathway in neonatal rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang PP, Zhao MY, Chen ZH, Wu GJ, Fujino M, Chen Zhang C, Zhou WJ, Zhao MW, Hirano S, Li Xiao K Zhao LL.
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev. 巻: - ページ: 6978784
  • DOI: 10.1155/2020/6978784.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory effects of Salvianolic acid B in a spontaneous abortion mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Liu C, Que W, Fujino M,Tong G, Yan H, Li Xiao K.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol. 巻: 137 ページ: 103075
  • DOI: org/10.1016/j.jri.2019.103075
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-Carnitine for the Treatment of Overt Hepatic Encephalopathy in Patients with Advanced Liver Cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajiri K, Futsukaichi Y, Kobayashi S, Nagata K, Yasumura S, Takahara T, Minemura M, Yasuda I.
  • 雑誌名: Onco Targets Ther. 巻: 26 ページ: 2205-2214
  • DOI: 10.2147/OTT.S191741.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma successfully treated with sorafenib: case report and review of the literature. (2019)
  • 著者名/発表者名: Futsukaichi Y, Tajiri K, Kobayashi S, Nagata K, Yasumura S, Takahara T, Minemura M, Yasuda I.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 12 ページ: 128-134
  • DOI: 10.1007/s12328-018-0918-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of heme oxygenase-1 in fatty liver ischemia-reperfusion injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li S, Fujino M, Takahara T, Li XK.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 52 ページ: 61-72
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0205-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-ALA/SFC enhances HO-1 expression through the MAPK/Nrf2 antioxidant pathway and attenuates murine tubular epithelial cell apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu C, Fujino M, Zhu S, Isaka Y, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhu P, Li Xiao K.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 9 ページ: 1928-1938
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12729.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-ALA/SFC attenuated binge alcohol-induced gut leakiness and inflammatory liver disease in HIV transgenic rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu C, Zhu P, Fujino M, Zhu S, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhuang J, Li Xiao K.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res. 巻: 43 ページ: 1651-1661
  • DOI: org/10.1111/acer.14117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Molecular Targets Participating in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury and Cardioprotection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu NB, Wu M, Chen C, Fujino M, Huang JS, Zhu P, Li Xiao K.
  • 雑誌名: Cardiol Res Pract. 巻: - ページ: 6935147
  • DOI: 10.1155/2019/6935147.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cells as a resource for treatment infertility-related diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Liu C, Fujino M, Tong G, Zhang Q, Li Xiao K, Yan H.
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 巻: 19 ページ: 539-546
  • DOI: 10.2174/1566524019666190709172636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen inhalation protects hypoxic-ischemic brain damage by attenuating inflammation and apoptosis in neonatal rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu G, Chen Z, Wang P, Zhao M, Fujino M, Zhang C, Zhou W, Hirano SI, Li Xiao K, Zhao L.
  • 雑誌名: Exp Biol Med. 巻: 244 ページ: 1017-1027
  • DOI: org/10.1177/1535370219855399
• [雑誌論文] Salvianolic acid B ameliorates liver injury in a murine aGvHD model by decreasing inflammatory responses via upregulation of HO-1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Yang XC, Fujino M, Ichimura N, Que WT, Li Xiao K, Takahara S.
  • 雑誌名: Transpl Immunol. 巻: 55 ページ: 101203
  • DOI: org/10.1016/j.trim.2019.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of Dendritic Cells and Anti-PD-1 Antibody Converts X-ray Irradiated Tumors Into Effective In situ Vaccines. (2019)
  • 著者名/発表者名: 13.Wang Y, Zenkoh J, Gerelchuluun A, Sun L, Cai S, Li Xiao K, Tsuboi K.
  • 雑誌名: Oncol Biol Phys. 巻: 103 ページ: 958-969
  • DOI: org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.019
• [雑誌論文] New treatment method for mucopolysaccharidosis type VI by liver transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Migita O, Fujino M, Kunieda T, Kosuga M, Fukuhara Y, Nagahara Y, Li Xiao K. Okuyama T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 261 ページ: 180-189
  • DOI: org/10.1111/ped.13751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen rich solution attenuates cold ischemia-reperfusion injury in rat liver transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uto K, Sakamoto S, Que WT, Shimata K, Hashimoto S, Sakisaka M, Narita Y, Daiki Y, Zhong L, Yoshihiro K, Kurokawa R, Li Xiao K, Inomata Y, Hibi T
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 19 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s12876-019-0939-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid (ALA), enhances heme oxygenase (HO)-1 expression and attenuates tubulointerstitial fibrosis and renal apoptosis in chronic cyclosporine nephropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: 15.Liu C, Zhu P, Fujino M, Isaka Y, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhuang J, Li Xiao K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 508 ページ: 583-589
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.175
  • 査読あり
• [図書] Diagnosis of Liver Disease, (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumi Takahara, Masaki Iwai, Wilson M S Tsui
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
  • ISBN: 978-981-13-6805-9