Drug repositioning による肝疾患進展抑制治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09438
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 研究分担者: 鍛治 孝祐 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (20623490) ; 北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (40526795)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肝線維化 / 腸内細菌 / 肝硬変

研究実績の概要

最終年度である今年度はこれまでの2年間の成果を踏まえて申請項目においてそれぞれ当初の目標に近い成果を獲得できた。
ヒアルロン酸ミセルを用いたドラッグデリバリーシステムの構築に関しては、ARBを内包した薬剤内包ミセル作成を完成した。関西大学との共同研究にて、粒子径が60nmで正の表面荷電を有したミセルを作成した。またARBを内包して検討した結果、粒子径の変化は見られず、薬物の内包効率は約８０％に達していることを確認した。ヒアルロン酸ミセルを蛍光ラベルして臓器集積性を確認したところ、被覆ミセルは単体のミセルに比べて肝臓への集積が高いことが確認できた。さらに、フローサイトメトリーでヒト活性化肝星細胞を用いて選択的な取り込みを確認したところ、ヒアルロン酸ミセル化したものは選択的に活性化肝星細胞に取り込まれており、機序として取り込まれる際にヒアルロン酸ミセルが外れてARBがより効率的に細胞内に集積していることを蛍光顕微鏡で確認した。これまで当科ではARBを用いて様々な肝線維化モデルや肝発癌モデルにおける有効性を確認しており、今後通常薬剤に比して効果が高いことを確認することにより臨床応用に近づける成果と考えられる。ヒアルロン酸はもともと生体内に存在する物質である事から異物反応なども生じにくいことから臨床に直結するドラッグデリバリーシステムを本研究にて確立することができた。
腸内細菌と肝線維化に関する検討課題においても大きな成果を得た。前年度までの肝硬変症例における腸内細菌の変化に加えて最終年度では原発性胆汁性胆管炎症例 (PBC)での変化についても詳細な検討を加え新たな知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Gut dysbiosis associated with clinical prognosis of patients with primary biliary cholangitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Moriya K, Nakayama J, Inoue T, Momoda R, Kawaratani H, Namisaki T, Sato S, Douhara A, Kaji K, Kitade M, Shimozato N, Sawada Y, Saikawa S, Takaya H, Kitagawa K, Akahane T, Mitoro A, Yamao J, Tanaka Y, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 4 ページ: Apr 28
  • DOI: 10.1111/hepr.13509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rifaximin Alleviates Endotoxemia with Decreased Serum Levels of Soluble CD163 and Mannose Receptor and Partial Modification of Gut Microbiota in Cirrhotic Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Saikawa S, Takaya H, Fujinaga Y, Furukawa M, Kitagawa K, Ozutsumi T, Kaya D, Tsuji Y, Sawada Y, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Antibiotics (Basel) 巻: 9 ページ: E145
  • DOI: 10.3390/antibiotics9040145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combining probiotics and an angiotensin-II type 1 receptor blocker has beneficial effects on hepatic fibrogenesis in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Kawaratani H, Kubo T, Fujinaga Y, Furukawa M, Saikawa S, Sato S, Seki K, Takaya H, Okura Y, Kaji K, Shimozato N, Mashitani T, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yamao J, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 ページ: 404-418
  • DOI: 10.1111/hepr.13281
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGR5 Activation Modulates an Inhibitory Effect on Liver Fibrosis Development Mediated by Anagliptin in Diabetic Rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaya D, Kaji K, Tsuji Y, Yamashita S, Kitagawa K, Ozutsumi T, Fujinaga Y, Takaya H, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 26 ページ: E1153
  • DOI: 10.3390/cells8101153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-Evening Snack with Branched-Chain Amino Acid-Enriched Nutrients Does Not Always Inhibit Overt Diabetes in Patients with Cirrhosis: A Pilot Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Namisaki T, Mashitani T, Kaji K, Ozaki K, Saikawa S, Sato S, Inoue T, Sawada Y, Kitagawa K, Takaya H, Shimozato N, Kawaratani H, Moriya K, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 7 ページ: E2140
  • DOI: 10.3390/nu11092140
• [学会発表] Rifaximin ameliorates hepatic encephalopathy and endotoxemia without affecting the gut microbiome diversity (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kaji K, Saikawa S, Furukawa M, Sato S, Sawada Y, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Exogenous administration of low-dose lipopolysaccharide potentiates the development of liver fibrosis in a choline-deficient L-amino-acide-defined diet-induced murine steatohepatitis model (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Kaya D, Tsuji Y, Saikawa S, Kaji K, Akahane T, Namisaki T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of ARB and Rifaximin combination therapy on hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis model rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Y, Kawaratani H, Namisaki T, Moriya K, kaji K, Takaya H, Sawada Y, Akahane T, Sato S, Shimozato N, Saikawa S, Nakanishi K, Kubo T, Furukawa M, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Combined treatment with anti-diabetic agents:dipeptidyl peptidase-4 inhibitor(DPP4-1) and sodiumglucose co-transporter-2 inhibitor(SGLT2-1) suppresses progression in nash rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Ozutsumi T, Kaji K, Shimozato N, Saikawa S, Takaya H, Nakanishi K, Tsuji Y, Sawada Y, Furukawa M, Fujinaga Y, Kaya D, Kawaratani H, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] The potential effect of combination therapies with a farnesoid X receptor(FXR)agonist on hepatic fibrogenesis in rat nash model (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimozato N, Namisaki T, Kaji K, Takaya H, Saikawa S, Sawada Y, Nakanishi K, Furukawa M, Fujinaga Y, Kaya D, Tsuji Y, Kawaratani H, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [図書] 今日の診断指針 第８版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9787-4-260-03809-6
• [図書] The Evolving Landscape of Liver Cirrhosis Management (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Yoshiji H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-13-7663-4