肝炎ウイルス非存在下肝発癌に関連する新規遺伝的要因による肝発癌リスク評価法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09446
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 三木 大樹 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (10584592)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: SNP / 肝癌 / NASH / NAFLD / HCV

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患/肝炎（NAFLD/NASH）やHCV排除後など、肝炎ウイルス非存在下における肝発癌について大規模なゲノム関連解析を行い、リスク評価に貢献できる宿主遺伝要因の同定を試みた。2年度目には、NAFLD/NASH易罹患性に関わることが知られているPNPLA3やTM6SF2に加え、その機能から病態への関与が疑われるFABP1についても検討した結果、PNPLA3およびFABP1遺遺伝子多型がNAFLD/NASHの発症のみならず、その後の肝発癌に対しても、より強い効果を持って関連する可能性が示唆された。3年度目には、国外のグループから肝脂肪化との関連が新たに報告されたFNDC5遺伝子多型について解析を行ったが、関連は確認できなかった。国内外におけるアレル頻度の違いが影響した可能性が残る。PNPLA3やTM6SF2では、NAFLD/NASH易罹患性のリスクアレルを有する方が肝脂肪化が高度になる傾向が見られた。一方、HCV排除後の発癌にもHCV genotypeが関連するという報告がある。国外のGWASにより、既知のIFNL4とHLA-DQB1に加え、新たにGPR158遺伝子多型がHCVの持続完成/自然排除に関連することが報告された。検討の結果、IFNL4とHLA-DQB1はHCV genotype2に比べてgenotype1でより強い関連を示すことが分かった。GPR158では、両genotype間で効果が逆になる可能性が示唆された。遺伝的背景の人種差の他、HCV genotype分布の地域差が、結果に影響した可能性がある。一つ一つの遺伝子多型の効果は決して大きくはないが、生まれてから肝発癌に至るまでの長い年月のどこかで、病態形成・進展に影響を与える可能性が高い。それを明らかにするためには、大規模な集団かつ長期間の観察が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for histological progression of non-alcoholic steatohepatitis analyzed from repeated biopsy cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Daijo K, Nakahara T, Inagaki Y, Nanba M, Nishida Y, Uchikawa S, Kodama K, Oya K, Morio K, Fujino H, Ono A, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Hayes CN, Imamura M, Aikata H, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/jgh.14968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study on the replication of HCV1b genome between wild-type and cell culture-adaptive mutant in regard to sensitivities against anti-HCV drugs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyayama Y, Lee H, Song H, Abe-Chayama H, Miki D, Imamura M, Chayama K, Hijikata M.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 64 ページ: 296-303
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribavirin induces hepatitis C virus genome mutations in chronic hepatitis patients who failed to respond to prior daclatasvir plus asunaprevir therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Imamura M, Uchida T, Osawa M, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Serikawa M, Aikata H, Abe-Chayama H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 92 ページ: 210-218
  • DOI: 10.1002/jmv.25602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pruritus in patients with chronic liver disease and serum autotaxin levels in patients with primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Tanaka M, Imamura M, Morio K, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Kawaoka T, Takahashi S, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Aikata H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 19 ページ: 169
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1092-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of glecaprevir and pibrentasvir treatment for genotype 1b hepatitis C virus drug resistance-associated variants in humanized mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa M, Uchida T, Imamura M, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Abe-Chayama H, Hayes CN, Makokha GN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Miyayama Y, Hijikata M, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 100 ページ: 1123-1131
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of intracellular responses between HBV genotype A and C infection in human hepatocyte chimeric mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsushima K, Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Murakami E, Makokha GN, Kurihara M, Nomura M, Hiyama Y, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Yamauchi M, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Aikata H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 ページ: 650-659
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01558-w
  • 査読あり
• [学会発表] ASSOCIATION OF FNDC5, PNPLA3 AND TM6SF2 POLYMORPHISMS WITH HEPATIC STEATOSIS IN NAFLD PATIENTS (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Hiromi Abe-Chayama, Hatsue Fujino, Atsushi Ono, Masami Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Masataka Tsuge, Akira Hiramatsu, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Nelson Hayes, Grace Naswa Makokha, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] DIFFERENTIAL EFFECTS OF HOST GENETIC FACTORS ON HCV PERSISTENCE ACCORDING TO HCV GENOTYPES (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Tomokazu Kawaoka, Nelson Hayes, Hiromi Abe-Chayama, Hatsue Fujino, Grace Naswa Makokha, Atsushi Ono, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Masami Yamauchi, Masataka Tsuge, Akira Hiramatsu, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019
  • 国際学会