患者由来膵癌ライブラリーを用いた治療抵抗性膵癌に対する新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09454
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高原 楠昊 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10750622)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 膵癌

研究実績の概要

これまでに標準治療に抵抗性となった膵癌に対する腹腔内化学療法や新規化学療法regimen の開発に携わるとともに、遺伝子多型SNPや腫瘍マーカーを用いた治療効果予測の有用性を報告してきた。本研究では患者腫瘍からのヒト膵癌異種移植腫瘍（patient-derived tumor xenograft; PDX）ライブラリーと３次元培養法(Patient-derived organoid; PDO)を用いることで実臨床における膵癌細胞の薬剤感受性についてのin vitro 研究や大規模なスクリーニングが可能となった。そこで、本研究では膵癌PDO を用いて抗癌剤への感受性を評価し、治療抵抗性症PDOを用いて、化学療法への耐性を改善する低分子化合物の探索とその機序の解明を試みた。とくに研究者らはエピゲノム化合物を用いたスクリーニングを行い、膵癌PDXの増殖を抑制する化合物を見出して、BET阻害薬については報告したが、さらに別のエピゲノム化合物についても膵癌PDX、PDOの生存・増殖を抑制する候補を見出した。その候補薬物についての標的遺伝子を明らかにし作用機序を解明するとともに、遺伝子改変動物を用いた効果のバリデーションを行っている。標的遺伝子を欠損した遺伝子改変マウスにおいて、KRAS遺伝子変異によって誘導される膵癌および前癌病変の進行を抑制しえたとの知見を得ていることから、膵癌の進展にとって重要な役割を有する分子である可能性が裏打ちされた。よってヒト膵癌細胞とマウスでの分子機序における相違点の有無についても解析を行い、新たな膵癌増殖抑制効果を持つエピゲノム分子としての意義を確立する。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term Risk of Malignancy in Branch-Duct Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama Hiroki、Tada Minoru、Takagi Kaoru、Tateishi Keisuke、Hamada Tsuyoshi、Nakai Yousuke、Hakuta Ryunosuke、Ijichi Hideaki、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、Kogure Hirofumi、Mizuno Suguru、Saito Kei、Saito Tomotaka、Sato Tatsuya、Suzuki Tatsunori、Takahara Naminatsu、Arita Junichi、Hasegawa Kiyoshi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 158 ページ: 226～237.e5
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of age and comorbidity in advanced or recurrent biliary tract cancer receiving palliative chemotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Nakai Y, Saito K, Sasaki T, Suzuki Y, Inokuma A, Oyama H, Kanai S, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito T, Hamada T, Mizuno S, Kogure H, Tada M, Isayama H, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 10 ページ: 15066
  • DOI: 10.1111/jgh.15066.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant IDH1 confers resistance to energy stress in normal biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Misumi Kento、Hayashi Akimasa、Igarashi Kaori、Kato Hiroyuki、Ijichi Hideaki、Kogure Hirofumi、Nakai Yosuke、Isayama Hiroyuki、Hasegawa Kiyoshi、Soga Tomoyoshi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 18859
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55211-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 ページ: 8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A feasibility study of gemcitabine, S-1 and leucovorin combination therapy (GSL) for advanced biliary tract cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahara Naminatsu、Isayama Hiroyuki、Nakai Yousuke、Sasaki Takashi、Saito Kei、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Tada Minoru、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Chemotherapy 巻: 31 ページ: 284～289
  • DOI: 10.1080/1120009X.2019.1626088
  • 査読あり