| 研究課題/領域番号 |
17K09461
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
重川 稔 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00625436)
|
|---|
| 研究分担者 |
小玉 尚宏 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10623275)
巽 智秀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20397699)
疋田 隼人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20623044)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 膵癌 / 高血糖状態 / 糖尿病 / 膵前癌病変 |
|---|
| 研究実績の概要 |
糖尿病は膵癌のリスクファクターであることが知られているが、その複雑な病態が故に膵発癌進展における糖尿病の役割については不明な点が多い。本研究では、糖尿病における高血糖状態に注目し、高血糖が膵癌前癌病変であるPanINsの形成や腫瘍増殖、進展に与える影響を解析した。
平成29年度は、KrasLSL-G12D/+-Pdx1Creマウスに対してストレプトゾトシン（以下STZ）を投与し、低インスリン状態、高血糖状態を誘発し、膵前癌病変PanINsの進展を確認した。さらに膵発癌モデルマウスから膵癌細胞株を樹立し、既存のヒト膵癌細胞株とともにhigh glucoseおよびlow glucose培地で培養したところ、Kras変異を有する膵癌細胞株は、high glucose群においてlow glucose群に比し、細胞増殖能、腫瘍形成能が亢進し、MYCの発現が増強した。
平成30年度には、タモキシフェン誘導で成熟腺房細胞にKras変異蛋白を誘導できるKrasLSL-G12D/+Elastase1Cre-ERにおいて、同様にSTZ投与による糖尿病誘導を行った。6週齢におけるKras点変異誘導では膵前癌病変は形成されなかった。Kras変異膵癌細胞株において、MYCをノックダウンすると細胞増殖能は変化なかったが、腫瘍形成能が劇的に低下した。
令和1年度には、high glucose下で培養した膵癌細胞株において、MYCの上流の転写因子であるSTAT3のリン酸化が亢進していることが確認された。high glucose下で促進された細胞増殖、腫瘍形成能亢進は、培地にSTAT3阻害薬を添加することで低血糖状態と同程度まで低下し、MYC発現も併せて抑制された。免疫染色においてもSTZを投与した膵発癌モデルマウスのPanINsでpSTAT3およびMYCの発現が増強することが確認された。
|
