膵癌における新規分子標的療法の解明；オートタキシンは治療ターゲットになるか？

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09466
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 吉田 道弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20636328)
• 研究分担者: 内藤 格 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30527750) ; 志村 貴也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90405192)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: オートタキシン / 膵癌 / 腹膜播種

研究実績の概要

リン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌患者において癌性腹水中にも高濃度で発現している。オートタキシン(ATX)はLPA発現の主な調節因子であり、リゾホスファチジルコリン(LPC)を加水分解することでLPAを生成する。また、ATXは腹腔内の脂肪細胞を含む腫瘍の微小環境より分泌される。膵癌の癌性腹水中のLPA制御の観点から、腹水中のATXに注目した新規標的治療の可能性を検証した。その結果、膵癌腹膜播種モデルマウスにおいて癌性腹水中ATX発現は血中と比較して有意に高かった 。In vitroにおいて、LPA投与により膵癌細胞株の有意な増殖能・遊走能の促進を認めた。一方、LPC投与下ではLPA投与と同様に有意な増殖能・遊走能の促進を認めたが、ATX制御下では増殖能・遊走能が有意に抑制された。In vivoでは、PF-8380の腹腔内投与により血中のATX活性が有意に抑制された。治療群はコントロール群と比較して、有意な腫瘍量と腹水量の減少を認めた。腫瘍サンプルを用いた検証では、治療群においてLPAシグナルの抑制（ERK1/2のリン酸化抑制）とPCNA、Ki67の発現低下を認めた。さらにATXは腫瘍組織のみならず、周囲の脂肪組織にも発現が確認でき、回帰分析では、腫瘍量と腹水中ATX、腫瘍量と腹水量の間に正の相関を認めた。以上より、膵癌ではもLPAシグナルは癌促進に働き、ATX阻害剤は膵癌腹膜播種に対して腹水中のLPAシグナルの抑制を介して抗腫瘍効果をもたらすことが明らかとなった。進行膵癌において腹水中ATXは有用なbiomarkerとなり得るとともに可能性があり、さらに腹水中ATXを標的とした治療は進行膵癌における新たな分子標的治療となり得ると示唆された。 本研究結果について学会発表とともに論文作成し、Cancer Scienceにacceptされた。

研究成果

• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound-guided jejunojejunostomy with rendezvous contrast-filling assistance in afferent limb syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Imafuji H, Hayashi K, Naitoh I, Hori Y, Kato A, Matsuo Y.
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1055/a-1348-0707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four-Step Classification of Endoscopic Transpapillary Gallbladder Drainage and the Practical Efficacy of Cholangioscopic Assistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Naitoh I, Hayashi K, Jinno N, Hori Y, Natsume M, Kato A, Kachi K, Asano G, Atsuta N, Sahashi H, Kataoka H.
  • 雑誌名: Gut Liver 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5009/gnl20238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Practical Experiences of Unsuccessful Hemostasis with Covered Self-Expandable Metal Stent Placement for Post-Endoscopic Sphincterotomy Bleeding. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Inoue T, Naitoh I, Hayashi K, Hori Y, Natsume M, Atsuta N, Kataoka H.
  • 雑誌名: Clin Endosc 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5946/ce.2020.217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autotaxin in ascites promotes peritoneal dissemination in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jinno N, Yoshida M, Hayashi K, Naitoh I, Hori Y, Natsume M, Kato A, Kachi K, Asano G, Atsuta N, Sahashi H, Kataoka H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 668-678
  • DOI: 10.1111/cas.14689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Autotaxin in ascites is a potential target for cancerous peritoneal dissemination in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Naruomi Jinno, Michihiro Yoshida, Akihisa Kato, Makoto Natsume, Hiromi Kataoka
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会