ヒト生細胞リソースによる膵癌悪性化機構の多様性解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09472
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30400089)
• 研究分担者: 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 臨床生体情報解析部, 部門長 (40742648) ; 唐崎 秀則 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 外科的消化器病疾患研究部, 副部門長 (50374806) ; 笹島 順平 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (80451467)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: IPMN / 膵癌 / GNAS

研究実績の概要

本研究では膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm; IPMN）関連癌を含む膵癌切除材料より初代培養細胞を得て、KRAS変異に続く第二のドライバー遺伝子であるGNAS変異に伴う膵発癌分子機構の解明を目的とする。変異型GNASはKRASに誘導された膵癌前駆病変（Pancreatic Intraepithelial Neoplasia; PanIN）の代謝経路をシフトさせ、salt-inducible kinasesがそのmediatorとなることを遺伝子改変マウスによって見出した（Nature Cell Biology 2018）。さらに、このような動物モデルで得られた知見がヒト膵癌においても成立するか検証するために、変異型KRASおよびGNASを持つヒトIPMN関連癌の初代細胞の取得した。このヒト細胞リソースを用いて、変異型GNASのゲノム編集を行い、現在、XenograftならびにRNA-seqによる発現解析を進めている。また並行して、IPMN関連膵癌の切除材料を用いて、IPMNと浸潤癌の位置関係、背景膵の微小膵管病変の分布、それらの遺伝学的異常の関連付けにより、IPMNを背景として発生する膵癌進展ルートの層別化を試みた。この結果、クローン多様性を念頭においた新規リスク予測アルゴリズム構築の上で基盤的知見となり得る、新たな分子サブタイプを見出すことに成功した（Gastroenterology 2019）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

取得済みの初代細胞、ならびに共同研究機関において樹立した初代細胞を用いてゲノム編集実験を中心に進め、全体としては順調に進められている。

今後の研究の推進方策

複数のヒト膵癌初代細胞を新たに取得する。申請時の計画に従い、ヒト膵癌細胞ライブラリーを用いて薬剤応答に関する分析にも着手する。

次年度使用額が生じた理由

（理由）予算は概ね予定通り執行したが、端数となった金額の執行が困難であったため、その分を繰越とした。
（使用計画）振り込み手数料等に利用する。

研究成果

• [雑誌論文] Pathways of Progression From Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm to Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Based on Molecular Features (2019)
  • 著者名/発表者名: Omori Y, Ono Y, Tanino M, Karasaki H, Yamaguchi H, Furukawa T, Enomoto K, Ueda J, Sumi A, Katayama J, Muraki M, Taniue K, Takahashi K, Ambo Y, Shinohara T, Nishihara H, Sasajima J, Maguchi H, Mizukami Y*, Okumura T, Tanaka S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 ページ: 647～661.e2
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autofluorescence Imaging Reflects the Nuclear Enlargement of Tumor Cells as well as the Cell Proliferation Ability and Aberrant Status of the p53, Ki-67, and p16 Genes in Colon Neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriichi K, Fujiya M, Kobayashi Y, Murakami Y, Iwama T, Kunogi T, Sasaki T, Ijiri M, Takahashi K, Tanaka K, Sakatani A, Ando K, Nomura Y, Ueno N, Kashima S, Ikuta K, Tanabe H, Mizukami Y, Saitoh Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 ページ: 1106
  • DOI: 10.3390/molecules24061106.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive detection of ALK resistance mutations in plasma using droplet digital PCR (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Ryohei、Sasaki Takaaki、Umekage Yasuhiro、Tanno Sachie、Ono Yusuke、Ogata Munehiko、Chiba Shinichi、Mizukami Yusuke、Ohsaki Yoshinobu
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 ページ: 1136
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5031-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Alpha-Fetoprotein-Producing Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction in which Long-Term Survival Was Achieved by Means of Individualized Multidisciplinary Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kazuyuki、Fujiya Mikihiro、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Ando Katsuyoshi、Nomura Yoshiki、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Goto Takuma、Sasajima Junpei、Ito Takahiro、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Tanabe Hiroki、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Cancer 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1007/s12029-018-0078-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant GNAS drives pancreatic tumourigenesis by inducing PKA-mediated SIK suppression and reprogramming lipid metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Patra Krushna C.、Kato Yasutaka、Mizukami Yusuke、Widholz Sebastian、Boukhali Myriam、Revenco Iulia、Grossman Elizabeth A.、Ji Fei、Sadreyev Ruslan I.、Liss Andrew S.、Screaton Robert A.、Sakamoto Kei、Ryan David P.、Mino-Kenudson Mari、Castillo Carlos Fernandez-del、Nomura Daniel K.、Haas Wilhelm、Bardeesy Nabeel
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 20 ページ: 811～822
  • DOI: 10.1038/s41556-018-0122-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of “liquid biopsy” using pancreatic juice for early detection of pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tetsuhiro、Iwano Hirotoshi、Ono Yusuke、Karasaki Hidenori、Sato Takayuki、Yamada Masataka、Omori Yuko、Sato Hiroki、Hayashi Akihiro、Kawabata Hidemasa、Goto Takuma、Sasajima Junpei、Takauji Shuhei、Nagashima Kazuo、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Endoscopy International Open 巻: 06 ページ: E1454～E1461
  • DOI: 10.1055/a-0721-1747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Takayasu’s arteritis associated with eosinophilic gastroenteritis, possibly via the overactivation of Th17 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiya Mikihiro、Kashima Shin、Sugiyama Yuya、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Tanaka Kazuyuki、Takahashi Keitaro、Ando Katuyoshi、Nomura Yoshiki、Ueno Nobuhiro、Goto Takuma、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu、Sasajima Junpei、Fujishiro Daisuke、Okamoto Kensaku、Makino Yuichi
  • 雑誌名: Gut Pathogens 巻: 10 ページ: 22
  • DOI: 10.1186/s13099-018-0251-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Incidence and Risk Factors of Venous Thromboembolism in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Prospective Multicenter Cohort Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Katsuyoshi、Fujiya Mikihiro、Nomura Yoshiki、Inaba Yuhei、Sugiyama Yuya、Kobayashi Yu、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Tanabe Hiroki、Mizukami Yusuke、Akasaka Kazumi、Fujii Satoshi、Yamada Satoshi、Nakase Hiroshi、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Digestion 巻: NA ページ: 1～9
  • DOI: 10.1159/000495289
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence and risk factors of venous thromboembolism in Japanese inpatients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Katsuyoshi、Fujiya Mikihiro、Nomura Yoshiki、Inaba Yuhei、Sugiyama Yuuya、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Tanaka Kazuyuki、Sakatani Aki、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 16 ページ: 416～416
  • DOI: 10.5217/ir.2018.16.3.416
  • 査読あり
• [学会発表] Diversity of precursor lesions for pancreatic cancer: Genetics and biology of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Ono Y, Karasaki H, Omori Y, Ueda J, Okumura T
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム 2：胆肝膵悪性腫瘍における現況と展望
  • 招待講演
• [学会発表] A revised model of clonal evolution of intraductal papillary mucinous neoplasm-related pancreatic carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Omori Y, Ono Y, Karasaki H, Tanino M, Yamaguchi H, Furukawa T, Takahashi K Ambo Y, Shinohara T, Sasajima J, Tanaka S, Maguchi H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018. Research Forum: Pancreatic Cystic Neoplasms, IPMN and Neuroendocrine Tumors
  • 国際学会