ヒト生細胞リソースによる膵癌悪性化機構の多様性解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09472
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30400089)
• 研究分担者: 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 臨床生体情報解析部, 部門長 (40742648) ; 唐崎 秀則 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 外科的消化器病疾患研究部, 副部門長 (50374806) ; 笹島 順平 旭川医科大学, 医学部, 客員講師 (80451467)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 膵癌 / 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / 初代細胞

研究実績の概要

本研究は膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm; IPMN）に関連して発生した膵癌を含む膵癌外科切除材料（ヒト組織・細胞リソース）を用いて、KRAS変異に続く第二のドライバー遺伝子であるGNAS変異に伴う膵発癌分子機構の解明を目的とした。2018年度までに行ったIPMN関連膵癌の外科切除材料を用いた分子病理学的な解析によって、膵癌発生に至る複数の分子サブタイプを見出した（Gastroenterology 2019）。2019年度には、本知見をさらに発展させるべくIPMN術後の異時多発病変に着目したクローン解析を行った。その結果、胆膵型IPMNが残膵再発を来しやすく、これらではGNAS変異を伴わないケースが多く、膵管を経路とする腫瘍細胞の「播種」が高頻度に生じることを明らかにした（Mod Pathol 2019）。さらに、変異型KRASおよびGNASを持つヒトIPMN関連膵癌由来の初代細胞を取得し、変異型GNASの下流経路と腫瘍形質への影響を明らかにするため、ゲノム編集によりGNAS変異を野生型へと改変する実験を行った。これらのゲノム編集細胞ではGNAS変異細胞に比較して、粘液形質と腫瘍の代謝経路、オルガノイド増殖に顕著な表現型の違いが生じることを見出した（論文投稿準備中）。得られた知見は、IPMNを背景として発生する膵癌進展ルートの層別化と発癌リスクの予測に役立つと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Intraductal papillary neoplasms of the bile duct consist of two distinct types specifically associated with clinicopathological features and molecular phenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasutaka、Mizuma Masamichi、Hata Tatsuo、Aoki Takeshi、Omori Yuko、Ono Yusuke、Mizukami Yusuke、Unno Michiaki、Furukawa Toru
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 251 ページ: 38-48
  • DOI: 10.1002/path.5398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative genome-wide analysis of gastric adenocarcinomas with hyperplastic polyp components (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyasu Takayama, Yusuke Ono, Yusuke Mizukami, Hideaki Itoh, Nozomi Nakajima, Hideo Arai, Shinya Tanaka, Sumihito Nobusawa, Hideaki Yokoo, Yasuhiro Onozato
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 475 ページ: 383-389
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02592-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of conservative management for isolated superior mesenteric arterial dissection (2019)
  • 著者名/発表者名: Sosogi Sho、Sato Ryu、Wada Reona、Saito Hiroya、Takauji Shuhei、Sakamoto Jun、Kimura Keisuke、Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Ohta Tomoyuki
  • 雑誌名: European Journal of Radiology Open 巻: 6 ページ: 192～197
  • DOI: 10.1016/j.ejro.2019.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metachronous intraductal papillary mucinous neoplasms disseminate via the pancreatic duct following resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kazumasa、Mizukami Yusuke、Omori Yuko、Kin Toshifumi、Yane Kei、Takahashi Kuniyuki、Ono Yusuke、Sugitani Ayumu、Karasaki Hidenori、Shinohara Toshiya、Furukawa Toru、Hayashi Tsuyoshi、Okumura Toshikatsu、Maguchi Hiroyuki、Katanuma Akio
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 33 ページ: 971-980
  • DOI: 10.1038/s41379-019-0405-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of postoperative recurrence of pancreatic cancer potentially owing to needle tract seeding during EUS-FNB (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Hidemasa、Miyazawa Yuki、Sato Hiroki、Okada Tetsuhiro、Hayashi Akihiro、Iwama Takuya、Fujibayashi Shugo、Goto Takuma、Sasajima Junpei、Takauji Shuhei、Fujiya Mikihiro、Torimoto Yoshihiro、Tanino Mishie、Omori Yuko、Ono Yusuke、Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Endoscopy International Open 巻: 07 ページ: E1768～E1772
  • DOI: 10.1055/a-1034-7700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Metastasis From Gastroesophageal Cancer Successfully Treated by Nivolumab: A Case Report of a Young Patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashima Shin、Tanabe Hiroki、Tanino Mishie、Kobayashi Yu、Murakami Yuki、Iwama Takuya、Sasaki Takahiro、Kunogi Takehito、Takahashi Keitaro、Ando Katsuyoshi、Ueno Nobuhiro、Moriichi Kentaro、Fukudo Masahide、Tasaki Yoshikazu、Hosokawa Masao、Mizukami Yusuke、Fujiya Mikihiro、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 9 ページ: 1375
  • DOI: 10.3389/fonc.2019.01375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Shigeru、Furukawa Shotaro、Hashimoto Ari、Tsutaho Akio、Fukao Akira、Sakamura Yurika、Parajuli Gyanu、Onodera Yasuhito、Otsuka Yutaro、Handa Haruka、Oikawa Tsukasa、Hata Soichiro、Nishikawa Yoshihiro、Mizukami Yusuke、Kodama Yuzo、Murakami Masaaki、Fujiwara Toshinobu、Hirano Satoshi、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 ページ: 17450～17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 肝胆膵領域とゲノム医療新時代-遺伝子パネルがやってきた！- IPMNのゲノム解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 明宏、水上裕輔、佐藤裕基、河端秀賢、岡田哲弘、後藤拓磨、河本 徹、小野裕介、唐崎秀則、奥村利勝.
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 79 ページ: 1125-1133
• [学会発表] リキッドバイオプシーによる膵癌診断 Liquid biopsy in pancreatic tumors; Challenges for early detection and surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、小野裕介、奥村利勝
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会 Symposium22; Liquid biopsy
  • 招待講演
• [学会発表] デジタルPCRを用いた血漿遊離核酸からの膵腫瘍の検出－早期診断への活用に向けて－ Screening of mutations in circulating cell-free DNA for early-stage diagnosis and surveillance of pancreatic tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小野裕介、唐崎秀則、水上裕輔.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] デジタルPCRによるBRAF遺伝子変異検査は甲状腺乳頭癌のFNA正診率を向上させる BRAF mutation testing by dPCR improves the diagnosis accuracy of FNA for the papillary thyroid carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: 北崎アリサ、駒林優樹、小野裕介、木村太一、田中伸哉、長嶋和郎、水上裕輔.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] IPMN関連膵癌の分子基盤と進展経路. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、大森優子、唐崎秀則.
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会 パネルディスカッション
• [学会発表] 血漿遊離核酸を用いた膵腫瘍診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田哲弘、水上裕輔、河本 徹、林 明宏、佐藤裕基、河端秀賢、後藤拓磨、笹島順平、小泉一也、高橋邦幸、岩野博俊、浅原新吾、桑谷将城、唐崎秀則、奥村利勝.
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Capturing Pancreatic Tumor-derived Mutations from Fine Needle Aspiration Using Digital PCR. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Hayashi A, Wada R, Suzuki M, Maeda C, Okada T, Sato H, Kawabata H, Goto T, Karasaki H, Mizukami Y, Okumura T.
  • 学会等名: The 50th Anniversary Joint Meeting of APA & JPS
  • 国際学会
• [学会発表] The Temporal Order of KRAS and GNAS Mutations in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas and Evolution to Invasive Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Karasaki H, Ono Y, Omori Y, Hayashi A, Tachibana S, Sugiyama Y, Sato H, Kawabata H, Goto T, Fujiya M, Takahashi K, Katanuma A, Maguchi H, Furukawa T, Okumura T.
  • 学会等名: The 50th Anniversary Joint Meeting of APA & JPS
  • 国際学会
• [学会発表] PATHWAYS OF PROGRESSION FROM INTRADUCTAL PAPILLARY MUCINOUS NEOPLASM AND THE GENETIC DIVERSITY OF ASSOCIATED ORGAN FIELD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Omori Y, Ono Y, Karasaki H, Tanino M, Yamaguchi H, Furukawa T, Maguchi H, Tanaka S, Okumura T.
  • 学会等名: DDW2019米国消化器病週間
  • 国際学会
• [学会発表] ABNORMAL ACTIVATION OF HNRNPA0 INHIBITS CANCER CELL APOPTOSIS AND PROMOTES EXCESSIVE MITOSIS IN CANCER CELLS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Fujiya M, Kita A, Tanaka H, Kashima S, Sakatani A, Dokoshi T, Ando K, Ueno N, Moriichi K, Iwama T, Takahashi K, Murakami Y, Ikuta K, Mizukami Y, Goto T, Okumura T.
  • 学会等名: DDW2019米国消化器病週間
  • 国際学会
• [備考] 膵嚢胞性腫瘍術後再発のパターンを解明－膵がんの早期発見や再発予測に期待－
  • URL: https://www.higashi-tokushukai.or.jp/inst_biomed_res/info/details/post_33.html
• [備考] 治療経過が良い胆管がん（胆管内乳頭状腫瘍）の判別が可能に
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2020/02/press20200227-01-tan.html