薬剤性突然死症候群の遺伝的要因の解明と管理指針への応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09494
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30402738)
• 研究分担者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: QT延長症候群 / 薬剤 / 遺伝子 / 多型

研究実績の概要

後天性QT延長症候群の約3割に既知の遺伝子に変異を認めるが（Itoh H, et al. Eur Heart J 2016)、本研究ではそれらの遺伝子に変異を認めなかった46例の原因遺伝子の探索を実施した。先天性QT延長症候群の原因遺伝子として報告されている16の遺伝子とその他のイオンチャネル関与遺伝子、薬剤代謝に関与するCYP関連遺伝子を含めた計34の遺伝子(ACN9, AKAP9, ANK2, CACNA1C, CACNA2D1, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CAV3, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, RYR2, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SNTA1)の全エクソン解析を実施した。研究のアウトプットとして、薬剤性QT延長症候群、薬剤性ブルガダ症候群に関する総説をPharmacology&Therapeuticsに寄稿した（Pharmacol Ther 176:48-59,2017)。またKCNH2遺伝子変異であるH492Y変異に注目し、先天性あるいは後天性といった表現型に影響を及ぼす遺伝的特徴に関する論文を寄稿した（J Cardiol 70: 74-79, 2017)。精神疾患症例における突然死と薬剤性心電図変化に関するeditorial commentを日本内科学会誌に寄稿した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

全エクソン解析は終了しており、予定通り進行している。

今後の研究の推進方策

Japanese Human Genetic Variation Database (http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/index.html), ExAC Database (http://exac.broadinstitute.org/), and 1000 Genomes Project (http://browser.1000genomes.org/index.html)等, 公表されている健常人のアレル頻度を参考にし、病原性の確認を実施する。

次年度使用額が生じた理由

遺伝子解析に必要な期間を平成29年度と30年度の2年間と想定し費用を各年度に割り当てたが、平成29年度の実際の使用額が予定した費用より少なかった。機能解析が必要な変異の同定に至らなかった。引き続き遺伝子解析を平成30年度に実施し、必要な場合は機能解析を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueshima Satoshi、Hira Daiki、Kimura Yuuma、Fujii Ryo、Tomitsuka Chiho、Yamane Takuya、Tabuchi Yohei、Ozawa Tomoya、Itoh Hideki、Ohno Seiko、Horie Minoru、Terada Tomohiro、Katsura Toshiya
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 84 ページ: 1301～1312
  • DOI: doi: 10.1111/bcp.13561
  • 査読あり
• [雑誌論文] A challenge for mutation specific risk stratification in long QT syndrome type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Noriaki、Itoh Hideki、Hisamatsu Takashi、Tomita Yukinori、Kimura Hiromi、Fujii Yusuke、Makiyama Takeru、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 72 ページ: 56～65
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel intracellular transport-refractory mutations in KCNH2 identified in patients with symptomatic long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Daisuke、Ding Wei-Guang、Wada Yuko、Fujii Yusuke、Ichikawa Mari、Takayama Koichiro、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Itoh Hideki、Makiyama Takeru、Omatsu-Kanbe Mariko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 71 ページ: 401～408
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bradycardia is a Specific Phenotype of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Induced by <i>RYR2</i> Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata Kazuaki、Ohno Seiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Intern Med 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9843-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hERG mutation E1039X produced a synergistic lesion on IKs together with KCNQ1-R174C mutation in a LQTS family with three compound mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Jie、Mizusawa Yuka、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Higaki Takashi、Wang Qi、Kohjitani Hirohiko、Makiyama Takeru、Itoh Hideki、Toyoda Futoshi、James Andrew F.、Hancox Jules C.、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21442-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017年改訂版 (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Hideki, et al
  • 雑誌名: Circ J 巻: - ページ: 1-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of a KCNH2 variant in genotyped long QT syndrome: Romano?Ward syndrome under double mutations and acquired long QT syndrome under heterozygote (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yusuke、Matsumoto Yuichi、Hayashi Kenshi、Ding Wei-Guang、Tomita Yukinori、Fukumoto Daisuke、Wada Yuko、Ichikawa Mari、Sonoda Keiko、Ozawa Junichi、Makiyama Takeru、Ohno Seiko、Yamagishi Masakazu、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Itoh Hideki
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 70 ページ: 74～79
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arrhythmia risk and β-blocker therapy in pregnant women with long QT syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Kohei、Aiba Takeshi、Kamiya Chizuko、Miyazaki Aya、Sakaguchi Heima、Wada Mitsuru、Nakajima Ikutaro、Miyamoto Koji、Okamura Hideo、Noda Takashi、Yamauchi Toshifumi、Itoh Hideki、et el
  • 雑誌名: Heart 巻: 103 ページ: 1374～1379
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueshima Satoshi、Hira Daiki、Fujii Ryo、Kimura Yuuma、Tomitsuka Chiho、Yamane Takuya、Tabuchi Yohei、Ozawa Tomoya、Itoh Hideki、Horie Minoru、Terada Tomohiro、Katsura Toshiya
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 27 ページ: 329～336
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced fatal arrhythmias: Acquired long QT and Brugada syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Turker Isik、Ai Tomohiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 176 ページ: 48～59
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced Brugada-type Electrocardiogram: A Cause of Sudden Death in Patients with Schizophrenia? (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Hideki
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 56 ページ: 2969～2970
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9087-17
  • 査読あり