薬剤性突然死症候群の遺伝的要因の解明と管理指針への応用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09494
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30402738)
• 研究分担者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 特任教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: QT延長症候群 / 薬剤性

研究実績の概要

薬剤性QT延長症候群は心筋カリウム電流抑制作用を有する薬剤を服用後にQT延長、多形性心室不整脈が顕性化する病態である。我々は薬剤性QT延長症候群の発症起点として、先天性QT延長症候群のサブタイプ１，２，３，５，６の責任遺伝子が潜在していることを明らかにしてきたが、本研究は遺伝的背景が同定されていない薬剤性QT延長症候群症例において、前述のサブタイプ以外の遺伝子変異あるいは多型を明らかにすることである。薬剤後天性QT延長症候群患者に対して全エクソン解析を実施した。対象遺伝子は、先天性QT延長症候群の原因遺伝子として報告されている16の遺伝子とその他のイオンチャネル関与遺伝子、薬剤代謝に関与するCYP関連遺伝子を含めた計34の遺伝子である(ACN9、AKAP9、ANK2、CACNA1C、CACNA2D1、CACNA2D1、CACNB2、CALM1、CALM2、CALM3、CAV3、CYP1A2, CYP2B6、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、KCNE1、KCNE2、KCNE3、KCNE4、KCNE5、KCNH2、KCNJ2、KCNJ5、KCNQ1、RYR2、SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B、SCN5A、SNTA1)。見いだされた変異あるいは多型を、まずは3つの正常コントロール（Japanese Human Genetic Variation Database、ExAC Database、1000 Genomes Project)と比較検討し、変異あるいは頻度の高い多型の有無を明らかにする。次に、米国FDAから報告された薬剤性QT延長症候群に関連する多型（Circulation. 2017;135(14):1300-1310）と比較し我々のコホートで見出された多型との相違を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

患者コホートの遺伝子検索は終了している。正常コントロールあるいは海外から報告された既報の論文との比較検討が遅れている。

今後の研究の推進方策

倫理的観点から、正常コントロールの検体を新たに採取するのでなく、公表されている正常コホートのデータベースあるいは既報の報告結果と比較し、患者コホートに頻度の高い多型等を同定する。

次年度使用額が生じた理由

2019年のにおける人件費および消費税増税などの調整を要したため

研究成果

• [雑誌論文] Association of Genetic and Clinical Aspects of Congenital Long QT Syndrome With Life-Threatening Arrhythmias in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Wataru、Makimoto Hisaki、Yamagata Kenichiro、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Miyamoto Koji、Inoue-Yamada Yuko、Okamura Hideo、Ishibashi Kohei、Noda Takashi、Nagase Satoshi、Miyazaki Aya、Sakaguchi Heima、Shiraishi Isao、Makiyama Takeru、Ohno Seiko、Itoh Hideki、et al
  • 雑誌名: JAMA Cardiology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2018.4925
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性QT延長症候群の遺伝的背景 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹
  • 雑誌名: 心電図 巻: 39 ページ: 5～15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueshima Satoshi、Hira Daiki、Kimura Yuuma、Fujii Ryo、Tomitsuka Chiho、Yamane Takuya、Tabuchi Yohei、Ozawa Tomoya、Itoh Hideki、Ohno Seiko、Horie Minoru、Terada Tomohiro、Katsura Toshiya
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 84 ページ: 1301～1312
  • DOI: doi: 10.1111/bcp.13561
  • 査読あり
• [雑誌論文] A challenge for mutation specific risk stratification in long QT syndrome type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Noriaki、Itoh Hideki、Hisamatsu Takashi、Tomita Yukinori、Kimura Hiromi、Fujii Yusuke、Makiyama Takeru、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 72 ページ: 56～65
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bradycardia Is a Specific Phenotype of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Induced by <i>RYR2</i> Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata Kazuaki、Ohno Seiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 1813～1817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9843-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel intracellular transport-refractory mutations in KCNH2 identified in patients with symptomatic long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Daisuke、Ding Wei-Guang、Wada Yuko、Fujii Yusuke、Ichikawa Mari、Takayama Koichiro、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Itoh Hideki、Makiyama Takeru、Omatsu-Kanbe Mariko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 ページ: 401～408
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] 伊藤英樹、呉林なごみ、大野聖子、藤居祐介、加藤浩一、福山恵、高山幸一郎、渡邉昌也、安斉俊久、堀江稔 (2018)
  • 著者名/発表者名: Excessive Ca2+ release from ryanodine receptors underlying a RyR2 mutation associated with cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Genetic background in patients with idiopathic ventricular fibrillation: known gene screening from whole exome analysis data (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, Cha PC, Takahashi A, Ohno S, Kamakura T, Ishikawa T, Ishibashi-Ueda H, Shiba-Harada M, Minamino N, Hayashi K, Yagihara N, Nakano Y, Itoh H, Miyamoto Y, Tanaka T, Makita N, Horie M, Shimizu W, Kusano K, Yasuda S.
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Genetic and clinical aspects of congenital long-QT syndrome: results from the Japanese multicenter registry (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水渉、山形研一郎、野田崇、草野研吾、宮崎文、牧山武、伊藤英樹、大野聖子、渡部裕、林研至、森田宏、吉永正夫、福田恵一、宮本恵宏、鎌倉史郎、田中敏博、住友直方、萩原誠久、蒔田直昌、堀江稔、相庭武司
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Usefulness of genetic screening for long QT syndrome in the school-based electrocardiographic screening programs (2018)
  • 著者名/発表者名: 福山恵、大野聖子、小澤淳一、高山幸一郎、加藤浩一、伊藤英樹、青木寿明、牧山武、堀江稔
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [図書] Myotonic Dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Itoh, et al.
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: Springer Nature