アルコール代謝酵素の遺伝子多型と循環器疾患の生命予後に関する研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09495
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 林 秀樹 滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70464188)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 遺伝子 / 酵素 / アルコール / アルコール依存症 / ブルガダ症候群 / 突然死

研究実績の概要

ブルガダ症候群においては、飲酒時あるいはその後に失神することが知られている。しかし、潜在的機序はまだよくわかっていない。その機序として、アルコール代謝酵素の活性が関係していると考えられる。本研究は、アルコール代謝に関連した酵素の遺伝子多型と飲酒後に失神したBrugada症候群の関係があるかどうかを調べる。今回の対象は194名の日本人Brugada症候群患者（男性172例、年齢　45.3±16.3歳）。12（男性12例、年齢　47.8±14.2歳）例に飲酒後失神を認めた。失神は、飲酒後数時間以内に起こったものを陽性とした。12例のうち、6例は飲酒後に心室細動を認め、6例はペーシングで心室細動が誘発された。症状の有無に基づき、108名の無症状群（男性91例、年齢　47.3±16.7歳）と86名の有症候群（男性81例、年齢　43.3±15.2歳）に分けた。さらに有症候群は飲酒があるかどうかにより、74名の非飲酒関連失神群（男性69例、年齢　42.6±15.3歳）に分けた。アルコール代謝酵素遺伝子多型の組み合わせで一番飲酒能力強いタイプであるADH1B*2/*2 とALDH2*1/*1の頻度は、飲酒後失神のあるブルガダ症候群患者において、有意に多く認められた(58.0% 対27.0%, p=0.030)。多変量ロジスティック回帰分析をして、ADH1B*2/*2 とALDH2*1/*1遺伝子多型の組み合わせは単独で飲酒後失神患者と有意に正相関なことが示された（odds ratio, 4.623; 95% confidence interval, 1.232-19.298; p=0.023）。アルコール代謝酵素遺伝子多型の組み合わせで一番飲酒能力強いタイプのADH1B*2/*2 とALDH2*1/*1の頻度は、は飲酒後失神のあるブルガダ症候群患者において、有意に多く認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アルコール代謝酵素遺伝子の多型組合わせで一番飲酒能力強い多型の組合わせ（以下最強群）の頻度は、飲酒後失神のあるブルガダ症候群患者において、有意に多く認められた(58.0% 対27.0%, p=0.030)。多変量ロジスティック回帰分析をして、この組み合わせは単独で飲酒後失神のあるブルガダ症候群患者と有意に正相関した（odds ratio, 4.623; 95% confidence interval, 1.232-19.298; p=0.023）。さらに全患者の心電図所見：V１、V２誘導のQRS波の幅、QT間隔、QTｃ間隔、T波の高さ、J波の高さを調べ、現在、以下の様な所見を得た。1.最強群のV１誘導J波の高さが、他の8種の組み合わせを持っている人より有意に低った（1.64ｍｍ対2.23ｍｍ、P値0.0457）。2.最強群のV２誘導T波の高さが他の8種の組み合わせを持っている人より、有意に高った（3.15ｍｍ対1.46ｍｍ、P値0.0018）。有症候の症例のみの検討でも、最強群のV２誘導T波の高さは、他の8種の組み合わせを持っている人より有意に高った（2.88ｍｍ対1.11ｍｍ、P値0.0322）。3.ADH1Bの遺伝子多型（ADH1B*2/*2 、ADH1B*1/*2、ADH1B*1/*1）とV２誘導のT波の高さが有意に相関した（2.63ｍｍ対1.44ｍｍ、0.25ｍｍ、p値は0.0158）。有症候性群で検討してADH1B遺伝子多型（ADH1B*2/*2 、ADH1B*1/*2、ADH1B*1/*1）とV２誘導のT波の高さが有意に相関した（2.54ｍｍ対0.83ｍｍ、-0.14ｍｍ、p値は0.0409））。4.飲酒関連失神でのType１心電図の比率は、非飲酒関連失神あるいは無症候性群に比べて、有意に高った（91.67％対54.05％、42.59％、p値は0.0156）。

今後の研究の推進方策

今後のテーマとして、ブルガダ症候群患者の予後を左右する、飲酒後失神に関するリスク評価のためのscore systemを構築する予定である。
現時点の検討として、scoreの項目として、（１）心電図所見、（２）アルコール代謝酵素遺伝子多型の組み合わせ、（３）年齢、（４）性別、（５）家族歴、（６）SCN5A遺伝子変異として統計学的な検索を行う予定である。
１９４名の日本人ブルが症候群の患者を、ランダムに2群に分ける（A群97例対B群97例）。更にA群とB群を別々に無症候性群、非飲酒関連失神群、飲酒関連失神群に3亜群に分ける。まずはA群の心電図所見、アルコール代謝酵素遺伝子多型の組み合わせ、年齢、性別、家族歴、遺伝子変異からscore systemを構築する。有意差があれば、同じscore systemを用いてB群で検証することを考えている。更に、ブルガダ症候群を診ている多くの施設に将来的には参加してもらい、validation groupを新たに構築したいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

所属の移動などもあり予定していた学会に参加出来ないなどあったため。研究は研究分担者の協力もあり概ね順調に進んでます。

研究成果

• [雑誌論文] Flecainide ameliorates arrhythmogenicity through NCX flux in Andersen-Tawil syndrome-iPS cell-derived cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y、Yuasa S、Watanabe Y、Ito S、Egashira T、Seki T、Hattori T、Ohno S、Kodaira M、Suzuki T、Hashimoto H、Okata S、Tanaka A、Aizawa Y、Murata M、Aiba T、Makita N、Furukawa T、Shimizu W、Kodama I、Ogawa S、Kokubun N、Horigome H、Horie M、Kamiya K、Fukuda K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 9 ページ: 245～256
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2017.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sick sinus syndrome with HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular noncompaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Taisuke、Ohno Seiko、Murakami Takashi、Yoshida Kentaro、Mishima Hiroyuki、Fukuoka Tetsuya、Kimoto Hiroki、Sakamoto Risa、Ohkusa Takafumi、Aiba Takeshi、Nogami Akihiko、Sumitomo Naokata、Shimizu Wataru、Yoshiura Koh-ichiro、Horigome Hitoshi、Horie Minoru、Makita Naomasa
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 14 ページ: 717～724
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of a KCNH2 variant in genotyped long QT syndrome: Romano?Ward syndrome under double mutations and acquired long QT syndrome under heterozygote (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yusuke、Matsumoto Yuichi、Hayashi Kenshi、Ding Wei-Guang、Tomita Yukinori、Fukumoto Daisuke、Wada Yuko、Ichikawa Mari、Sonoda Keiko、Ozawa Junichi、Makiyama Takeru、Ohno Seiko、Yamagishi Masakazu、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Itoh Hideki
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 70 ページ: 74～79
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allele-specific ablation rescues electrophysiological abnormalities in a human iPS cell model of long-QT syndrome with a CALM2 mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuta、Makiyama Takeru、Harita Takeshi、Sasaki Kenichi、Wuriyanghai Yimin、Hayano Mamoru、Nishiuchi Suguru、Kohjitani Hirohiko、Hirose Sayako、Chen Jiarong、Yokoi Fumika、Ishikawa Taisuke、Ohno Seiko、Chonabayashi Kazuhisa、Motomura Hideki、Yoshida Yoshinori、Horie Minoru、Makita Naomasa、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 ページ: 1670～1677
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arrhythmia risk and β-blocker therapy in pregnant women with long QT syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi K、Aiba T、Kamiya C、Horie M(23人中19番目)、et al.
  • 雑誌名: Heart 巻: 103 ページ: 1374～1379
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310617
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between J waves and contact of lung cancer with the heart (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hideki、Wu Qi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Ann Noninvasive Electrocardiol 巻: 22 ページ: e12433～e12433
  • DOI: 10.1111/anec.12433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands With Brugada Syndrome: A Japanese Multicenter Registry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Horie M, Aiba T, Ogawa S, Aizawa Y, Ohe T, Yamagishi M, Makita N, Sakurada H, Tanaka T, Shimizu A, Hagiwara N, Kishi R, Nakano Y, Takagi M, Makiyama T, Fukuda K, Watanabe H, Morita H, Hayashi K, Kusano K, Kamakura S, Yasuda S, Ogawa H, Kapplinger JD, Ackerman MJ, Shimizu W.
  • 雑誌名: Send to Circulation. 巻: 23 ページ: 2255-2270
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and Prognostic Impact of Heart Failure Hospitalization During Follow-Up After Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Tomohiko、Shiomi Hiroki、Morimoto Takeshi、Watanabe Hirotoshi、Ono Koh、Shizuta Satoshi、Kato Takao、Saito Naritatsu、Kaji Shuichiro、Ando Kenji、Kadota Kazushige、Furukawa Yutaka、Nakagawa Yoshihisa、Horie Minoru、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 119 ページ: 1729～1739
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heart failure in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: What are the risk factors? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y、Noda T、Matsuyama T、Otsuka Y、Kamakura T、Wada M、Ishibashi K、Inoue Y、Miyamoto K、Okamura H、Nagase S、Aiba T、Kamakura S、Noguchi T、Anzai T、Satomi K、Wada Y、Ohno S、Horie M、Shimizu W、Yasuda S、Shimokawa H、Kusano K
  • 雑誌名: Int J Cardio 巻: 241 ページ: 288～294
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.04.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cell Model for the Investigation of SCN5A-D1275N-Related Cardiac Sodium Channelopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayano M, Makiyama T, Kamakura T, Watanabe H, Sasaki K, Funakoshi S, Wuriyanghai Y, Nishiuchi S, Harita T, Yamamoto Y, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Chen J, Baba O, Horie T, Chonabayashi K, Ohno S, Toyoda F, Yoshida Y, Ono K, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 81 ページ: 1783～1791
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced fatal arrhythmias: Acquired long QT and Brugada syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Turker Isik、Ai Tomohiko、Itoh Hideki、Horie Minoru
  • 雑誌名: Send to Pharmacol Ther. 巻: 176 ページ: 48～59
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long QT syndrome presents not only as QT prolongation but also as abnormal T-wave morphology (2017)
  • 著者名/発表者名: Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 14 ページ: 1171～1172
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.04.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive Atrial Conduction Defects Associated With Bone Malformation Caused by a Connexin-45 Mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki A、Ishikawa T、Daumy X、Mishima H、Barc J、Sasaki R、Nishii K、Saito K、Urano M、Ohno S、Otsuki S、Kimoto H、Baruteau A-E、Thollet A、Fouchard S、Bonnaud S、Parent P、Shibata Y、Perrin J-P、Le M H、Hagiwara N、Mercier S、Horie M、Probst V、Yoshiura K、Redon R、Schott J-J、Makita N
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 70 ページ: 358～370
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, Horie M(32人中31番目), et al.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of KCNJ2 in induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for the assessment of QT-prolonging drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Min、Kanda Yasunari、Ashihara Takashi、Sasano Tetsuo、Nakai Yuji、Kodama Masami、Hayashi Erina、Sekino Yuko、Furukawa Tetsushi、Kurokawa Junko
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 134 ページ: 75～85
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique genetic background and outcome of non-Caucasian Japanese probands with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Yuko、Ohno Seiko、Aiba Takeshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med. 巻: 5 ページ: 639～651
  • DOI: 10.1002/mgg3.311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modelling Torsade de Pointes arrhythmias in vitro in 3D human iPS cell-engineered heart tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawatou Masahide、Masumoto Hidetoshi、Fukushima Hiroyuki、Morinaga Gaku、Sakata Ryuzo、Ashihara Takashi、Yamashita Jun K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01125-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Refractory ventricular fibrillations after surgical repair of atrial septal defects in a patient with CACNA1C gene mutation - case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima Ai、Shikata Fumiaki、Okamura Toru、Higaki Takashi、Ohno Seiko、Horie Minoru、Uchita Shunji、Kawanishi Yujiro、Namiguchi Kenji、Yasugi Takumi、Izutani Hironori
  • 雑誌名: J Cardiothorac Surg. 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13019-017-0683-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A type 2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and short-coupled torsades de pointes ventricular arrhythmia (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yusuke、Itoh Hideki、Ohno Seiko、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Aoki Hisaaki、Blancard Malorie、Nakagawa Yoshihisa、Yamamoto Satoshi、Matsui Yumie、Ichikawa Mari、Sonoda Keiko、Ozawa Tomoya、Ohkubo Kimie、Watanabe Ichiro、Guicheney Pascale、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 14 ページ: 98～107
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inappropriate implantable cardioverter defibrillator shocks?incidence, effect, and implications for driver licensing (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe E、Okajima K、Shimane A、Ozawa T、Manaka T、Morishima I、Asai T、Takagi M、Honda T、Kasai A、Fujii E、Yamashiro K、Kohno R、Abe H、Noda T、Kurita T、Watanabe S、Ohmori H、Nitta T、Aizawa Y、Kiyono K、Okumura K
  • 雑誌名: Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 巻: 49 ページ: 271～280
  • DOI: 10.1007/s10840-017-0272-4
  • 査読あり
• [学会発表] Brugada症候群における飲酒後失神に寄与するscore systemの構築. (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 琪, 平 大樹, 林 秀樹, 園田桂子, 大野聖子, 牧山 武, 寺田智祐, 堀江 稔
  • 学会等名: 第３７回日本ホルタ・ノンインベイシブ心電学研究会.
• [学会発表] Genetic Variants of Alcohol-Metabolizing Enzymes in Brugada Syndrome: Insights into Syncope after Drinking Alcohol. (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 琪, 林 秀樹, 牧山 武, 堀江 稔
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会.
• [学会発表] Genetic Variants of Alcohol-Metabolizing Enzymes in Brugada Syndrome:Insights into Syncope after Drinking Alcohol (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu Q, Hira D, Hayashi H, Sonoda K, Ohno S, Makiyama T, Terada T, Horie M
  • 学会等名: APHRS2017
  • 国際学会
• [備考] 滋賀医科大学 循環器内科
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/