アルコール代謝酵素の遺伝子多型と循環器疾患の生命予後に関する研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09495
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 林 秀樹 滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70464188)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 不整脈 / 遺伝 / ADH1B遺伝子 / ALDH2遺伝子 / ブルガダ症候群 / 心室細動発作 / アルコール代謝酵素 / アセトアルデヒド

研究実績の概要

多種多様な循環器疾患の中でも、アルコール摂取と発症との関連が知られている病気に、ブルガダ症候群がある。2013年の Expert Consensus Statementでは、過剰なアルコール摂取は、心イベントの引き金になるとされ、本症ではこれを避けるように指導されている。しかし、体内に入ったアルコールが、なぜ致命的な不整脈を引き起こすのかは不明である。本研究では、アルコール代謝酵素活性レベルの違いが、摂取後の発作にどのように影響するのか、アルコール脱水素酵素（AHD1B）とアルデヒド脱水素酵素（ALDH2）の複数の機能改変型単一塩基多型について、我々の集積した、198名の患者で調査した。症候性患者は、90名で、無症候性は108人であった。前者の症候性症例は、アルコール摂取の有無により16名と74名の2群に分けた。症状の有無で、AHD1BとALDH2のSNP分布に差なかったが、アルコール摂取に関連する症状を持つ群では、アルコール摂取と関係ない有症状群に比べて、優位にADH1B His/His が多かった (81.3% vs 50%, P = .023)。 さらに多変量解析では、ADH1B His/His が摂取後の心イベント発症の優位なリスクであることが判明した (odds ratio, 5.746; P = .007)。ADH1B His/Hisは、アルコール分解能力が、野生株に比べて40倍高いことが知られている。以上からアルコール代謝に関わるADH1B酵素をコードする遺伝子のSNP遺伝型が、血中アセトアルデヒド・レベルを上昇させ、自律神経に影響する結果、ブルガダ症候群患者の致死的な不整脈を誘発する可能性が明らかとなった。この遺伝型は、東アジア人に多く本症の発症頻度の人種差との関連からも興味深い。なお、研究成果は、2019年度の英語論文として発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Heart Rate Recovery After Exercise Is Associated With Arrhythmic Events in Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2020)
  • 著者名/発表者名: Lieve K V.V., Dusi V、van der W C、Bos J. Horie M、Swan H、Ackerman M J.、Wilde A A.M. et al.
  • 雑誌名: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 13 ページ: 0
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.119.007471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-phenotype of left ventricular noncompaction cardiomyopathy and atypical catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in association with R169Q, a ryanodine receptor type 2 gene missense mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Kato Y, Uike K, Yamamura K, Kikuchi M, Yasuda M, Ohno S, Horie M, Murayama T, Kurebayashi N, Horigome H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 2 ページ: 226-234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with J-wave syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Shinohara T, Yodogawa K, Murakoshi N, Morita H, Takahashi N, Inden Y, Shimizu W, Nogami A, Horie M, Aiba T, Kusano K.
  • 雑誌名: Heart. 巻: 106 ページ: 299-306
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2019-315007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi N, ..... Horie M, ..... Bezzina, C.
  • 雑誌名: Circulation 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Variants of Alcohol-Metabolizing Enzymes in Brugada Syndrome: Insights Into Syncope After Drinking Alcohol (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Q, Hayashi H, Hira D, Sonoda K, Ueshima S, Ohno S, Makiyama T, Terada T, Katsura T, Miura K, Horie M.
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 35 ページ: 752～759
  • DOI: 10.1002/joa3.12227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A de novo gain-of-function KCND3 mutation in early repolarization syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayama Koichiro、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Ashihara Takashi、Fukumoto Daisuke、Wada Yuko、Makiyama Takeru、Kise Hiroaki、Hoshiai Minako、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 16 ページ: 1698～1706
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.05.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long QT syndrome with a de novo CALM2 mutation in a 4‐year‐old boy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita Shuhei、Nakagawa Ryo、Futatani Takeshi、Igarashi Noboru、Fuchigami Takamasa、Saito Shinsuke、Ohno Seiko、Horie Minoru、Hatasaki Kiyoshi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 ページ: 852～858
  • DOI: 10.1111/ped.13959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype-Based High-Throughput Classification of Long QT Syndrome Subtypes Using Human Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Daisuke、Baba Shiro、Makiyama Takeru、Shibata Hirofumi、Hirata Takuya、Akagi Kentaro、Matsuda Koichi、Kohjitani Hirohiko、Wuriyanghai Yimin、Umeda Katsutsugu、Yamamoto Yuta、Conklin Bruce R.、Horie Minoru、Takita Junko、Heike Toshio
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 ページ: 394～404
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Apixaban Linking Its Plasma Concentration to Intrinsic Activated Coagulation Factor X Activity in Japanese Patients with Atrial Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueshima Satoshi、Hira Daiki、Tomitsuka Chiho、Nomura Miki、Kimura Yuuma、Yamane Takuya、Tabuchi Yohei、Ozawa Tomoya、Itoh Hideki、Horie Minoru、Terada Tomohiro、Katsura Toshiya
  • 雑誌名: The AAPS Journal 巻: 21 ページ: 80
  • DOI: 10.1208/s12248-019-0353-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response by Sakamoto et al to Letter Regarding Article, “Left-Dominant Arrhythmogenic Cardiomyopathy With Heterozygous Mutations in DSP and MYBPC3” (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Naka、Natori Shunsuke、Hosoguchi Shohei、Minoshima Akiho、Noro Tadanori、Akasaka Kazumi、Sato Nobuyuki、Ohno Seiko、Ikeda Yoshihiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Horie Minoru、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Circulation: Cardiovascular Imaging 巻: 12 ページ: e009691
  • DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.119.009691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Noriaki、Asano Yoshihiro、Horie Minoru、Takashima Seiji. et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157～2169
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical Recording of Action Potentials in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiac Single Cells and Monolayers Generated from Long QT Syndrome Type 1 Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaki Tadashi、Inagaki Azusa、Chonabayashi Kazuhisa、Inoue Keiji、Miki Kenji、Ohno Seiko、Makiyama Takeru、Horie Minoru、Yoshida Yoshinori
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2019 ページ: 1～12
  • DOI: 10.1155/2019/7532657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Genetic and Clinical Aspects of Congenital Long QT Syndrome With Life-Threatening Arrhythmias in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Wataru、Makimoto Hisaki、Horie Minoru、Aiba Takeshi. et al.
  • 雑誌名: JAMA Cardiology 巻: 4 ページ: 246～246
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2018.4925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender difference in clinical and genetic characteristics of Brugada syndrome: SADS-TW BrS registry (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen C -Y J、Juang J -M J、Horie M、Chen Ru-Yi、Li Pai-Tseng、Stephen Huang Shoei K、(SADS-TW BrS Registry). et al.
  • 雑誌名: QJM: An International Journal of Medicine 巻: 112 ページ: 343～350
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcz028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel exon3 deletion of RYR2 in a family with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Dharmawan Tommy、Nakajima Tadashi、Ohno Seiko、Iizuka Takashi、Tamura Shuntaro、Kaneko Yoshiaki、Horie Minoru、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Annals of Noninvasive Electrocardiology 巻: 24 ページ: e12623～e12623
  • DOI: 10.1111/anec.12623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A trafficking-deficient KCNQ1 mutation, T587M, causes a severe phenotype of long QT syndrome by interfering with intracellular hERG transport (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Jie、Sakaguchi Tomoko、Takenaka Kotoe、Toyoda Futoshi、Tsuji Keiko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 73 ページ: 343～350
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Medical Castration is a Rare but Possible Trigger of Torsade de Pointes and Ventricular Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kanae、Morishita Tetsuji、Miyanaga Dai、Hisazaki Kaori、Kaseno Kenichi、Miyazaki Shinsuke、Uzui Hiroyasu、Ohno Seiko、Horie Minoru、Tada Hiroshi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 ページ: 193～198
  • DOI: 10.1536/ihj.18-127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences Between Coronary Artery Calcification and Aortic Artery Calcification in Relation to Cardiovascular Disease Risk Factors in Japanese Men (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimani Cecilia、Kadota Aya、Miura Katsuyuki、Fujiyoshi Akira、Zaid Maryam、Kadowaki Sayaka、Hisamatsu Takashi、Arima Hisatomi、Horie Minoru、Ueshima Hirotsugu、for the SESSA Research Group
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 26 ページ: 452～464
  • DOI: 10.5551/jat.44784
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calmodulin mutations and life-threatening cardiac arrhythmias: insights from the International Calmodulinopathy Registry (2019)
  • 著者名/発表者名: Crotti Lia、Spazzolini Carla、Horie Minoru、Vatta Matteo、Webster Gregory、Wilde Arthur A M、Wojciak Julianne、George Alfred L、Ackerman Michael J、Schwartz Peter J. et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 40 ページ: 2964～2975
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz311
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Implantable cardioverter-defibrillators in previously undiagnosed patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia resuscitated from sudden cardiac arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: van der Werf Christian. Horie Minoru、Wilde Arthur A. et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 40 ページ: 2953～2961
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and neurophysiological variability in Andersen‐Tawil syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kokubun Norito、Aoki Reika、Nagashima Takahide、Komagamine Tomoko、Kuroda Yusuke、Horie Minoru、Hirata Koichi
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 60 ページ: 752～757
  • DOI: 10.1002/mus.26705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Brugada症候群における飲酒後失神に寄与するscore systemの構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 呉 琪、林秀樹、堀江 稔
  • 学会等名: 日本ホルター・ノンインベイシブ心電学研究会
• [学会発表] A type2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2 release and short-coupled torsades de pointes ventriculararrhythmia/ (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Horie
  • 学会等名: Annual Meeting of Heart Rhythm Society (Boston, USA)
  • 招待講演
• [学会発表] Horie M. T wave alternans. ECG change specific to the inherited arrhythmia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Horie
  • 学会等名: JASHNE2018(2018.6.29. Chiba)
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈自然乖離による急性心筋梗塞に多発内臓動脈瘤.椎骨動脈乖離を伴った1例. (2019)
  • 著者名/発表者名: 江角裕香, 酒井 宏，岡本寛樹，堀江 稔.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術集会
• [学会発表] High Prevalence of Late Appearance T Wave in Patients with Long QT Syndrome Type 8. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S,Ozawa J,Kato K, Takayama K, Makiyama T, Horie M.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術集会
• [学会発表] Calmodulin Mutations in Japanese Children with Long QT Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S,Ozawa J, Horie M.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術集会
• [学会発表] A Novel SCN5A Frameshift Mutation Caused Progressive Cardiac Conduction Disorder and Multiform Ventricular Arrhythmia in a Case with a Surgical-Repair History of Congenital Heart Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Ohno S, Ozawa T, Horie M.
  • 学会等名: 第 83 回日本循環器学会 学術集会 シンポジウム
• [学会発表] Usefulness of Genetic Screening for Long QT syndrome in the School-Based Electrocardiographic Screening Programs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Ozawa J, Takayama K, Kato K, Itoh H, Aoki H, Makiyama T, Horie M.
  • 学会等名: 第 83 回日本循環器学会 学術集会 シンポジウム
  • 国際学会
• [備考] 滋賀医科大学循環器内科
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/research/