ブルガダ症候群の不整脈発生の概日リズムに関する分子生物学的検討

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09524
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 相澤 義泰 国際医療福祉大学, 循環器内科学, 准教授 (20528145)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ブルガダ症候群 / 突然死 / 遺伝子解析 / 日内変動

研究実績の概要

心臓突然死を来す循環器疾患のうち、器質的には異常を認めないが致死的不整脈を来す疾患群が存在する。代表的なブルガダ症候群は若年性突然死の原因とな り、特に働き盛りの男性に発症する。約20%にイオンチャネル蛋白の責任遺伝子異常を認めるが未解明な点も多い。申請者はブルガダ症候群で発生する電気的ス トームは日内・週内・季節変動することを初めて一連の患者で報告した。ブルガダ症候群の不整脈は夜間睡眠中に起きることが知られているが、不整脈の概日リ ズムのメカニズムの詳細は未解明である。ブルガダ症候群患者のゲノムを次世代シークエンサーで網羅的に解析し、ひいては概日リズムの分子生物学的背景を解 明することを目的として研究を行っている。
これまでにブルガダ症候群患者の遺伝子サンプルは145例集積された。パネルまたはエクソーム解析を行い、SCN5A 12例、、SCN3B 2例、SCN10A 1例、GPD1L 1 例、デスモゾーム関連遺伝子 6例にrare variantを認めた。変異同定率は15%であった。このうち過去に不整脈発作がみられた症例については発症時間を夜間早朝および日中に分類して、変異同定率を検討した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

症例集積も累計94例と順調であり、遺伝子解析も予定通り施行出来ている。機能的解析が未施行である。

今後の研究の推進方策

またヒトの概日リズムは視交叉上核が時計中枢となり、時計遺伝子(CLOCK, BMAL1, Per, Cry)が調節に関わっているために、心室細動を心筋のチャネル病とし て捉えるだけでなく、概日リズムの分子生物学的機序と併せて病態を明らかにしていく。不整脈発作の発症時間の違いによる遺伝子変異の差異を明らかにしたうえで、変異チャネルの機能解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

研究者が所属施設を異動したことにより、異動直前の備品の購入を控えたため。
異動後の施設において研究に必要な消耗品（試薬など）を購入し、引き続き学会参加費、論文投稿費などの旅費として使用する。

研究成果

• [雑誌論文] A Homozygous CASQ2 Mutation in a Japanese Patient with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Aizawa Y, Katsumata Y, Udo A, Ito S, Hatakeyama K, Hirose M, Miyama H, Nakajima K, Nishiyama T, Kimura T, Nitta M, Misumi K, Takatsuki S, Kosaki K, Fukuda K.
  • 雑誌名: Case Rep Genet. 巻: Jan 8 ページ: 9056596.
  • DOI: 10.1155/2019/9056596.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence, Clinical Characteristics, and Long-term Outcome of the Dilated Phase of Hypertrophic Cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Tanimoto Y, Hirata Y, Fujisawa T, Fukuoka R, Nakajima K, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Yuasa S, Kohno T, Kohsaka S, Murata M, Maekawa Y, Furukawa Y, Takatsuki S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Keio J Med. 巻: 4(12) ページ: 1598-1609.
  • DOI: 10.2302/kjm.2018-0004-OA.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex-Dependent Phenotypic Variability of an SCN5A Mutation: Brugada Syndrome and Sick Sinus Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Fujisawa T, Katsumata Y, Kohsaka S, Kunitomi A, Ohno S, Sonoda K, Hayashi H, Hojo R, Fukamizu S, Nagase S, Ito S, Nakajima K, Nishiyama T, Kimura T, Kurita Y, Furukawa Y, Takatsuki S, Ogawa S, Nakazato Y, Sumiyoshi M, Kosaki K, Horie M, Fukuda K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 7(18) ページ: e009387.
  • DOI: 10.1161/JAHA.118.009387.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A tale of two sisters with hypertrophic cardiomyopathy and recurrent embolism: When is the optimal timing of the intervention for left atrial appendage? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Kohno T, Makino S, Okuda S, Nawata K, Yanagisawa R, Kojima H, Nishiyama T, Aizawa Y, Yuasa S, Murata M, Maekawa Y, Okamoto K, Shimizu H, Fukuda K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 270 ページ: 187.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.06.049.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamicity of hypothermia-induced J waves and the mechanism involved. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Hosaka Y, Oda H, Fuse K, Okabe M, Kaneko Y, Takahashi N, Zaizen H, Aizawa Y, Fukuda K.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 19 ページ: 74-80.
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.07.024.
• [図書] 【知っておきたい遺伝性不整脈】 Brugada症候群．臨床検査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 相澤 義泰．
  • 総ページ数: 1064-1070.
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 慶應循環器内科カンファレンス(第69回) 高齢の徐脈性心房細動・安全房室ブロックに対してリードレスペースメーカ植込みを行った1例．月刊レジデント (2018)
  • 著者名/発表者名: 相澤 義泰．
  • 総ページ数: 116-126.
  • 出版者: 医学出版