| 研究課題/領域番号 |
17K09531
|
|---|
| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
|---|
研究代表者 |
名越 智古 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60408432)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 急性冠症候群 / SGLT / ナトリウム利尿ペプチド / インスリン抵抗性 / 共分散構造解析 |
|---|
| 研究実績の概要 |
虚血再灌流傷害急性期の糖利用促進の中心的因子の一つであるSGLTに関して、慢性持続的高血糖・高インスリン血症モデルを用いて、その活性化の病態生理学的意義について検討を行った。高脂肪食12週間投与(HFD)マウスを作成し、Langendorff虚血再灌流実験を施行したところ、通常食マウスに比べ高脂肪食マウスで虚血再灌流後の心機能が有意に低下した。次に非特異的SGLT阻害薬であるフロリジンを虚血再灌流前後に投与し心臓SGLT1の機能を検討した。通常食マウスでもフロリジン投与によって虚血再灌流後の心機能が低下したが、高脂肪食マウスではフロリジン投与で心機能はより顕著に低下した。インスリン依存性糖輸送体であるGLUT4の発現がHFDマウス心で低下している一方で、心臓SGLT1は虚血耐性を示し、代償的に虚血心にとって重要なエネルギー基質である糖を心臓内へ取り込んでいる可能性が示唆された。
インスリン抵抗性は重症心不全の主病態の一つであると同時に、肥満の主病態でもある。近年、不全心筋から大量に分泌されるナトリウム利尿ペプチド(NP)の脂肪細胞を介した、エネルギー代謝制御が注目されている。実際我々は昨年度、ANPが低温感受性に細胞内温度を上昇させることを報告した。本年度はこれをin vivoに応用し、HFDマウスに持続的にANPを投与し、脂肪細胞を中心に検討を行ったところ、白色脂肪の褐色化所見が認められ、全身のインスリン抵抗性が改善されることがわかった。
上述の基礎実験結果を念頭に、自施設の心臓カテーテルdatabaseを解析したところ、急性冠症候群虚血発作急性期にのみ、BNPがインスリン抵抗性を改善し、糖利用を促進している可能性が示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
HFDモデルマウスを用いて、慢性持続的高血糖によるインスリン抵抗性状態の心臓において、GLUT4に代わって、SGLT1がエネルギー代謝制御に重要な働きがあることを示しつつある。一方でSGLT2は、少なくとも正常並びに糖尿病状態の心臓には発現していないことを、HFDマウスLangendorff摘出灌流心で確認した。加えて、近年、複数の大規模臨床試験において有効性が確立されたSGLT2阻害薬の直接的な心臓への作用に関してもすでに心機能含め解析を進めている。
また、インスリン抵抗状態において、NPが脂肪細胞を介して、インスリン抵抗性を改善し、心臓の糖利用を促進している可能性を、基礎と臨床の両面から明らかにしつつある。さらに、昨年度in vitroで証明したNPの保温効果に関しても、マウス実験ならびに心臓カテーテルdatabaseを用いた臨床研究から明らかになりつつある。
以上より、当初の申請書に記載されている平成30年度研究の計画はほぼ順調に進んでいると考えている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
前年度に引き続き、急性冠症候群(ACS)急性期病態におけるエネルギー代謝制御機構の詳細を、NPに焦点を当てて、明らかにしていく。具体的には、HFDマウスにおいて、NPが心組織のインスリン抵抗性を改善し、糖代謝を促進するのか、これまで心臓SGLT1機能解析で用いた手法を応用し、検討する。また、NPの保温効果に関しても、in vivoで検討する。マウスの寒冷刺激試験を行い、NPの保温効果について通常食モデルとHFDモデルの体温推移を測定することで比較検討する。これをさらに臨床の心臓カテーテルdatabaseでも検討する。血中BNPと体温の関係を、心機能を考慮しつつ、共分散構造分析を用いて検討し、実際ヒトにおいても、心機能低下が組織低灌流により体温を下げる一方で、炎症反応(CRPなど)と独立して、BNPが直接的に保温効果を発揮しうるのかを明らかにする。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
NPによるインスリン抵抗性改善並びに保温効果をin vivoモデルで検討するために、次年度費用の一部を使用した。本研究計画書に記載しているACSにおける心臓エネルギー代謝制御を解明する研究の一環として本年度も継続的に施行するため、助成金使用計画に大きな変更はない。
|
