| 研究課題/領域番号 |
17K09543
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
|---|
研究代表者 |
大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
|
|---|
| 研究分担者 |
徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
神谷 千津子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (10551301)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 周産期心筋症 / 授乳 / 心肥大 / ナトリウム利尿ペプチド |
|---|
| 研究実績の概要 |
これまでに我々は、心臓ホルモンである心房性および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ANP・BNP）の共通の受容体Guanylyl Cyclase-A（GC-A）の遺伝子欠損マウス（GC-A-KO）が、産褥期、特に授乳期に周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を呈することを明らかにしてきた。また、そのメカニズムとして、GC-A-KOでは授乳によって血中アルドステロン濃度が著明に上昇することを明らかにし、その上昇した末梢血中アルドステロンが中枢へ移行して中枢（脳）のミネラルコルチコイド受容体（MR）を介して心肥大を惹起する可能性を見出した。
本年度は、アルドステロン/MR経路の活性化に伴う炎症・酸化ストレスの増加がGC-A-KOの授乳期心肥大の原因であるか否かを明らかにするため、授乳期心肥大が最も顕著な授乳2週目のGC-A-KOおよび同時期の野生型マウス（WT）の心臓組織を用いて遺伝子発現解析を行った。WTに比し、GC-A-KOでは授乳によって心筋内の炎症性サイトカイン、特にインターロイキン-6 mRNA発現の有意な上昇を認めた。一方、GC-A-KOに出産直後から2週間に亘ってラジカルスカベンジャーであるTempolを飲水投与したが、授乳期心肥大の有意な抑制効果は認められなかった。以上のことから、GC-A-KOにおける授乳期心肥大にアルドステロン/MR経路を介した酸化ストレスの関与は低いと考えられた。その一方、GC-A-KOの授乳期心肥大に心臓局所における炎症が関与している可能性が示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通りに研究が実施できており、GC-A-KOの授乳期心肥大発症に酸化ストレスの関与は否定的だが、心臓局所における炎症が関与している可能性を見出すことができたから。
|
| 今後の研究の推進方策 |
本年度の結果、GC-A-KOの授乳期心肥大に心臓局所におけるインターロイキン-6（IL-6）の発現亢進が関与している可能性が示唆されたことから、今後は授乳中のGC-A-KOに抗IL-6受容体抗体を投与することで、GC-A-KOにおける授乳期心肥大に対する抑制効果が得られるか否かを検討する予定である。また、GC-A-KOにおける授乳期心肥大への交感神経活性化の関与を明らかにしたいと考えている。動物実験と並行して、周産期心筋症患者ゲノムの遺伝子解析も進める予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
当初、GC-A-KOにおける授乳期心肥大に酸化ストレスが関与することを想定して実験計画を立案していたが、授乳期GC-A-KOへのTempolの投与実験によりそれが否定されたため、酸化ストレスに関する追加検討を行う必要性がなくなった。加えて、周産期心筋症患者ゲノムにおけるナトリウム利尿ペプチド関連遺伝子多型の検討に使用する試薬が、無料で入手できたため。次年度に繰り越す資金は、主に周産期心筋症患者ゲノムの遺伝子多型解析用試薬の購入に充てる予定である。
|
| 備考 |
第3回 日本心筋症研究会 Young Investigator Award 優秀賞受賞
|
