モデル動物と患者遺伝子検体の解析に基づく周産期心筋症の病態解明と革新的治療法開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09543
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
• 研究分担者: 徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474) ; 神谷 千津子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (10551301)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 周産期心筋症 / 授乳 / 心肥大 / ナトリウム利尿ペプチド

研究実績の概要

心房性および脳性ナトリウム利尿ペプチド(ANP・BNP)は心筋細胞で生合成・分泌される循環ホルモンであり、共通の受容体Guanylyl Cyclase-A (GC-A)を介して利尿・ナトリウム利尿・血管拡張などの多彩な生理作用を発揮する。これまでに我々は、GC-Aの遺伝子欠損マウス(GC-A-KO)が、産褥期、特に授乳期に周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を呈する事を明らかにしてきた。また、GC-A-KOでは授乳により血漿アルドステロン濃度の著増、心臓局所におけるインターロイキン-6の発現亢進を認め、抗アルドステロン薬および抗インターロイキン-6受容体抗体がGC-A-KOにおける授乳期心肥大を有意に抑制することから、ナトリウム利尿ペプチド、抗アルドステロン薬あるいは抗インターロイキン-6受容体抗体が周産期心筋症の新規治療薬になり得る可能性を見出してきた。
本年度は昨年度に引き続き、周産期心筋症患者ゲノムにおけるナトリウム利尿ペプチド関連遺伝子の遺伝子多型解析を実施した。正常妊産婦35例および周産期心筋症患者22例のDNA検体を用い、近年高血圧・心血管疾患のリスク因子であると報告されている、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体(Npr3 )遺伝子の一塩基多型について検討を行った。その結果、検討を行った2か所の遺伝子座のいずれにおいても、周産期心筋症患者群では正常妊産婦群に比してMinor alleleのホモ接合体の保有率が有意に高値であった (59% vs. 31%)。また、正常妊産婦・周産期心筋症患者ともに、一方の遺伝子座において一塩基多型(Minor alleleのホモ接合体)を認めた場合には、他方の遺伝子座においても同様に一塩基多型を有していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの一連の研究結果から、①授乳は母体の心臓に対して潜在的なストレスとなること、②心臓ホルモンであるナトリウム利尿ペプチドは授乳期の母体の心臓に対して保護的な作用を有することを明らかにし、ナトリウム利尿ペプチド系の機能低下/機能異常が周産期心筋症の発症に関与する可能性を見出したため。

今後の研究の推進方策

これまでの研究の結果、現時点で特異的な治療法の存在しない周産期心筋症に対する新たな治療標的を複数見出すことができた。今後、周産期心筋症患者ゲノムを用いた遺伝子多型解析をさらに推進し、ナトリウム利尿ペプチド系の機能低下/機能異常と周産期心筋症発症の因果関係を明らかにするとともに、周産期心筋症の発症予測法および新規治療法の開発を目指したい。

次年度使用額が生じた理由

先般、本事業で得られた研究成果を循環器領域の著名な学術誌に幸運にも誌面公表することができた。同時に、論文掲載に際して編集委員から有益な誌面コメントを得ることもできた。そこで、編集委員からの指摘事項に関する追加検討の経費捻出のために、研究費の一部の次年度使用を希望する。次年度に繰り越した研究費は論文掲載料および消耗品費の支払いに充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039761
  • 査読あり
• [学会発表] モデル動物を用いた周産期心筋症発症機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷健太郎、徳留健、神谷千津子、池田智明
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 本研究成果に関するプレスリリース記事
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/post_50.html