肥大心の代謝リモデリングのメカニズムと病態生理的意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09568
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10400756)
• 研究分担者: 大日方 英 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50332557)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 心肥大 / 構造リモデリング / 代謝リモデリング / 脂肪酸代謝 / グルコース代謝 / 心不全

研究実績の概要

血行動態的負荷の増加によって心筋細胞肥大や間質線維化（構造リモデリング）が誘導される。心臓の構造リモデリングの分子機序に関して多くの研究がなされてきたが、エネルギー代謝変換（代謝リモデリング）の調節経路、および構造リモデリングと代謝リモデリングとの統合的な調節メカニズムについてはほとんど不明であった。申請者らは、脂肪酸取り込み障害と代償的なグルコース取り込みの亢進を呈するCD36ノックアウト（CD36KO）マウスに大動脈縮窄（TAC）による心肥大モデルを作成し、これらの疑問点にアプローチした。CD36KO-TACマウスでは、心収縮は低下し、心筋肥大と間質線維化は野生型より増強した。メタボローム・フラクソーム解析を用いて、肥大心筋では、高エネルギーリン酸（ATPとホスフォクレアチン）産生が低下しており、また、取り込まれたグルコースがTCA回路経由によるATP産生よりも、アミノ酸・脂質・核酸の生合成に優先的に利用されることを明らかにした。次に、この知見をさらに発展させ、心肥大が誘導される際、心筋細胞の細胞膜を構成する脂質二重層のグリセロリン脂質の脂肪酸が、「どこから供給されるのか（外因性か内因性か）」、「圧負荷病態下でその供給源が変化するのか」、「それらが障害された場合、心肥大形成・心不全進展にどのように影響するのか」について検討した。外因性脂肪酸取り込み障害モデルとしてCD36KOマウスを、内因性脂肪酸合成障害マウスとして心筋特異的fatty acid synthase KOマウス（cFASN KO）を用いた。cFASN KOマウスやCD36KO x cFASN KOのダブルノックアウトは正常に発育し、TAC有り・無しの条件下で心機能変化はコントロール群と同等であった。以上より、内因性脂肪酸合成は、心臓の発達や圧負荷時の心肥大応答には関与しないものと推察された。

研究成果

• [雑誌論文] 心筋エネルギー基質変換の病態生理的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 磯達也
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52(2) ページ: 201-209
• [雑誌論文] Activation of cardiac AMPK-FGF21 feed-forward loop in acute myocardial infarction: Role of adrenergic overdrive and lipolysis byproducts (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Hiroaki、Koitabashi Norimichi、Iso Tatsuya、Matsui Hiroki、Obokata Masaru、Kawakami Ryo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 11841
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48356-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 3rd JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] Changes in fatty acid composition by Elovl6 ameliorates pressure overload-induced cardiac remodeling through maintenance of mitochondrial integrity in cardiac myocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadaki S, Matsui H, Sunaga H, Umbarawan Y, Furukawa N, Iso T, Koitabashi N, Matsuzaka T, Simano H, Kurabayashi M, Yokoyama T.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced Fatty Acid Uptake Aggravates Cardiac Contractile Dysfunction in Streptozotocin-induced Diabetic Cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Serum free fatty acid composition as a critical regulator for cardiac fibroblast growth factor 21 production in patients with acute myocardial infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Iso T, Furukawa N, Kawakami R, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科内科学講座循環器内科学 HOME>基礎研究>磯グループ
  • URL: https://gucvmed.med.gunma-u.ac.jp/?page_id=94