タンパク質分解を標的としたATP産生増強による新規虚血性心疾患治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09577
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 加藤 久和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30589312)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ATP / 心不全 / ミトコンドリア / タンパク質分解 / スクリーニング

研究実績の概要

心臓は絶え間ない自律拍動により莫大なATPを産生し消費する。虚血心筋では、ATPの供給と需要のバランスが崩れ心不全発症の大きな要因となる。しかし虚血時において直接的にATP産生を増強して臓器保護を促すような治療法は未だ開発されていない。近年我々が同定したミトコンドリアATP産生を増強させる因子G0S2タンパク質はその寿命が短く、ユビキチンプロテアソームによって制御されていることを見出した。そのタンパク質寿命を延長させることによってATP産生の増強を可能にする創薬候補化合物の同定は虚血性心疾患の新たな治療法の開発につながると考え、G0S2タンパク質分解を抑制する薬剤の開発を目的とする。
平成31年/令和元年度では、前年度に明らかにした低毒性ヒット化合物の心筋細胞におけるATP産生を評価したところ、セミインタクト細胞を用いた評価系および生細胞ATP濃度測定から、ヒット化合物がATP産生を上昇させることを見出した。またヒット化合物の添加により低酸素下における細胞生存率の有意な改善を認めた。これらの結果からG0S2タンパク質分解を阻害する化合物がATP産生の増強と細胞保護効果を有することが明らかとなった。さらに本化合物はG0S2タンパク質に直接的に結合することも明らかとなった。
また化合物のG0S2への結合を見出す過程において新たなユビキチンリガーゼRNF126とその制御因子BAG6を同定し、G0S2タンパク質分解における生化学的メカニズムを明らかにした。これらの成果を論文にまとめJ.Biol.Chem誌に発表した。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 2041～2054
  • DOI: doi:10.1096/fj.201901686R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 1859～1871
  • DOI: doi:10.1096/fj.201800389R
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 14562～14573
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.RA119.008544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Takashima S, et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157～2169
  • DOI: doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
  • 査読あり
• [学会発表] G0s2 is degraded by RNF126 through the interaction with BAG6-mediated molecular triage process. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kamikubo, Hisakazu Kato, Seiji Takashima.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting-Ubiquitin, Autophagy&Disease
  • 国際学会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科・生命機能研究科 医化学講座
  • URL: http://medbio.sakura.ne.jp/
• [学会・シンポジウム開催] Cold Spring Harbor Laboratory Meeting-Ubiquitin, Autophagy&Disease (2019)