| 研究課題/領域番号 |
17K09578
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)
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| 研究分担者 |
西田 優也 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (10793440)
新谷 泰範 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (20712243)
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 心不全 / ミオシン調節軽鎖キナーゼ |
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| 研究成果の概要 |
ミオシン調節軽鎖キナーゼ（cMLCK）の活性制御機構について、分子学的、生理学的、および構造学的検討を行った。cMLCKは力学的負荷により一過性に活性化され、サルコメアの再構築に関与すること、cMLCKのN末端側はその活性に必須でなく、C末端側の調節ドメインは基質の認識にも関与することを示した。さらに、calmodulinとの共結晶構造解析に世界で初めて成功した。また、ヒトの心不全にcMLCK活性の低下が関与する事を明らかにすることができた。cMLCK活性を制御する手法として、cMLCKに特異的に結合して活性を阻害する擬天然ペプチドやcMLCKをコードするAAVベクターの開発も行った。
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| 自由記述の分野 |
循環器
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究によりcMLCK の生理学的、分子構造学的な活性制御機構が解明された。また、cMLCK活性の異常がヒトの心不全および拡張型心筋症の発症に関与することが明らかとなり、cMLCK活性の正常化が心不全治療に成り得る可能性を示すことが出来た。さらにcMLCKの結晶構造解析にも成功したことで、その構造情報を基にしてcMLCK 活性を制御する化合物の開発の基盤になると考えられる。将来的にはcMLCK 活性の制御剤の開発やAAV9 ベクターによるcMLCK を標的とした心不全治療法に繋がる可能性が考えられる。本邦で医学的かつ社会的問題である高齢者の心不全治療に新たな選択肢を与えることが出来る。
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