循環器疾患における時計遺伝子Clif/Bmal2の役割の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09592
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
• 研究分担者: 池田 聡司 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (10336159) ; 砂河 孝行 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (40418637)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 循環器疾患 / 時計遺伝子 / 概日時計 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

体内時計の分子機序が明らかになり、その構成因子である時計遺伝子を変異させた動物の解析により、代謝疾患、免疫疾患、循環器疾患などの発症、進展に体内時計の乱れが重要な働きを担っていることが明らかになっている。本研究は、我々が血管内皮細胞から同定した時計遺伝子であるClif/Bmal2のノックアウトマウスを作成し、その循環器疾患における役割を明らかにすることで、循環器疾患の発症、増悪する機序を、サーカディアンリズムの撹乱、体内時計の変調の観点で解析することを目的とする。
まずCRISPR-Cas9システムを用いてClif/Bmal2遺伝子のノックアウトマウスの作成を行った。その結果、3系統のマウスを得ることができた。この中の２系統のマウスを使用して実験を行った。Clif/Bmal2ノックアウトマウスは正常に生まれ、成長や各臓器に異常は認められなかった。また輪回し運動による行動測定を行ったが行動のサーカディアンリズムに異常は認められなかった。各臓器での時計遺伝子の発現も野生型と比較してそのサーカディアンリズムに変化は無かった。
次に代謝系への影響を検討するためHigh fat dietを給餌したが、体重の増加は野生型と変化はなく、また血液中の糖、脂質プロファイルにも変化は認められなかった。さらに糖負荷試験でも野生型との間に差はなかった。
循環器系への影響を検討するために、低酸素負荷によるマウス肺高血圧モデルを作成した。その結果野生型と同程度の肺高血圧を呈してClif/Bmal2ノックアウトによる影響は認められなかった。現在までのところClif/Bmal2ノックアウトマウスの表現型に野生型との差は認めていないが、Bmal1により代償されていることが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of Novel High-Standard Chemiluminescent Assay for NTPase in Two Protozoans and Its High-Throughput Screening (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Masamitsu、Nagai Jun、Kurata Riho、Shimizu Kenji、Cui Xiaofeng、Isagawa Takayuki、Semba Hiroaki、Ishihara Jun、Yoshida Yasuhiro、Takeda Norihiko、Maemura Koji、Yonezawa Tomo
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 18 ページ: 161～161
  • DOI: 10.3390/md18030161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Reporter System Monitoring IL-18 Specific Signaling Can Be Applied to High-Throughput Screening (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata Riho、Shimizu Kenji、Cui Xiaofeng、Harada Masamitsu、Isagawa Takayuki、Semba Hiroaki、Ishihara Jun、Yamada Koji、Nagai Jun、Yoshida Yasuhiro、Takeda Norihiko、Maemura Koji、Yonezawa Tomo
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 18 ページ: 60～60
  • DOI: 10.3390/md18010060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic Criteria of Flow‐Mediated Vasodilation for Normal Endothelial Function and Nitroglycerin‐Induced Vasodilation for Normal Vascular Smooth Muscle Function of the Brachial Artery (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruhashi Tatsuya、Kajikawa Masato、Kishimoto Shinji、Hashimoto Haruki、Takaeko Yuji、Yamaji Takayuki、Harada Takahiro、Han Yiming、Aibara Yoshiki、Mohamad Yusoff Farina、Hidaka Takayuki、Kihara Yasuki、Chayama Kazuaki、Nakashima Ayumu、Maemura Koji、et al
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 9 ページ: e013915
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.013915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brachial‐Ankle Pulse Wave Velocity Versus Its Stiffness Index β‐Transformed Value as Risk Marker for Cardiovascular Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Hirofumi、Ohkuma Toshiaki、Ninomiya Toshiharu、Nakano Hiroki、Matsumoto Chisa、Avolio Alberto、Kohro Takahide、Higashi Yukihito、Maruhashi Tatsuya、Takase Bonpei、Suzuki Toru、Ishizu Tomoko、Ueda Shinichiro、Yamazaki Tsutomu、Maemura Koji、et al
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: e013004
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.013004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Relationship between Circulating Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Exercise Responses of Patients with Non-ischemic Heart Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumida Seiya、Kawano Hiroaki、Muroya Takahiro、Motokawa Tetsufumi、Akashi Ryohei、Yonekura Tsuyoshi、Morimoto Yosuke、Yano Yudai、Ikeda Satoshi、Maemura Koji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 3219～3225
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2849-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biomarkers of Cardiac Dysfunction as Risk Factors in Cryptogenic Stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Yohei、Kanamoto Tadashi、Yamashita Kairi、Hirayama Takuro、Yoshimura Shunsuke、Miyazaki Teiichiro、Tsuneto Akira、Maemura Koji、Morofuji Yoichi、Horie Nobutaka、Izumo Tsuyoshi、Shiraishi Hirokazu、Tsujino Akira
  • 雑誌名: Cerebrovascular Diseases 巻: 48 ページ: 132～139
  • DOI: 10.1159/000504014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential predictive factors for cardiovascular events in patients with or without cancer history (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueta Daisuke、Tabata Noriaki、Ikeda Satoshi、Saito Yuichi、Ozaki Kazuyuki、Sakata Kenji、Matsumura Takeshi、Yamamoto-Ibusuki Mutsuko、Murakami Yoji、Jodai Takayuki、Fukushima Satoshi、Yoshida Naoya、Kamba Tomomi、Araki Eiichi、Iwase Hirotaka、Fujii Kazuhiko、Maemura Koji、et al
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 ページ: e17602～e17602
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000017602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell Cycle Perturbation Induces Collagen Production in Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake Masaki、Takeda Norihiko、Isagawa Takayuki、Sato Tatsuyuki、Nakagama Yu、Morioka Masaki Suimye、Hirota Yasushi、Asagiri Masataka、Maemura Koji、Manabe Ichiro、Tanabe Kazuaki、Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 ページ: 958～963
  • DOI: 10.1536/ihj.18-710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Hajime、Takeda Norihiko、Isagawa Takayuki、Semba Hiroaki、Nishimura Satoshi、Morioka Masaki Suimye、Nakagama Yu、Sato Tatsuyuki、Soma Katsura、Koyama Katsuhiro、Wake Masaki、Katoh Manami、Asagiri Masataka、Neugent Michael L.、Kim Jung-whan、Stockmann Christian、Maemura Koji、et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 2824
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10859-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of blood pressure lowering in patients with heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawano Hiroaki、Fujiwara Akira、Kai Hisashi、Kumagai Eita、Okamoto Ryuji、Shibata Rei、Ohtsubo Toshio、Tamura Kouichi、Maemura Koji、Arima Hisatomi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 42 ページ: 504～513
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0216-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Target of Triglycerides as Residual Risk for Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease ― Post Hoc Analysis of the FMD-J Study A ― (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajikawa Masato、Maruhashi Tatsuya、Kishimoto Shinji、Matsui Shogo、Hashimoto Haruki、Takaeko Yuji、Yusoff Farina Mohamad、Kihara Yasuki、Chayama Kazuaki、Goto Chikara、Noma Kensuke、Nakashima Ayumu、Tomiyama Hirofumi、Takase Bonpei、Kohro Takahide、Suzuki Toru、Ishizu Tomoko、Maemura Koji、et al
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 ページ: 1064～1071
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-1082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and safety of oral direct factor Xa inhibitors for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer and/or older age (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Ikeda S, Koga S, Yamagata Y, Eguchi M, Yonekura T, Tsuneto A, Yoshimuta T, Koide Y, Kawano H, Maemura K
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 34 ページ: 678-687
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1283-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 睡眠・サーカディアンリズムと心不全 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 77 ページ: 579-586
• [学会発表] 日本循環器学会の循環器病克服に対する取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第78回学術総会
• [学会発表] Serum soluble Klotho is associated with extent of coronary artery calcification in patients with stable angina pectoris undergoing percutaneous coronary intervention (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Koga, S. Ikeda, R. Akashi, Y. Yamagata, T. Yonekura, H. Kawano, K. Maemura
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Potential for drug-drug interaction between vonoprazan and prasugrel on antiplatelet effect assessed by VerifyNow P2Y12 assay in patients with coronary artery disease (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Koga, S. Ikeda, R. Akashi, Y. Yamagata, T. Yonekura, H. Kawano, K. Maemura
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Serum soluble Klotho is associated with extent of coronary artery calcification in patients with stable angina pectoris undergoing percutaneous coronary intervention (2019)
  • 著者名/発表者名: Seiji Koga, Satoshi Ikeda, Ryohei Akashi, Yuki Yamagata, Tsuyoshi Yonekura, Hiroaki Kawano, Koji Maemura
  • 学会等名: AHA 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Direct Comparison of Resting Full-cycle Ratio with Fractional Flow Reserve in Physiological Assessment of Intermediate Coronary Artery Stenosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Honda, Seiji Koga, Ryohei Akashi, Yuki Yamagata, Tsuyoshi Yonekura, Satoshi Ikeda, Hiroaki Kawano, Koji Maemura
  • 学会等名: AHA 2019
  • 国際学会
• [産業財産権] 肺高血圧症の予防または治療薬 (2020)
  • 発明者名: 世古義規、村山季美枝、藤村努、前村浩二、江口正倫、森貴子
  • 権利者名: 世古義規、村山季美枝、藤村努、前村浩二、江口正倫、森貴子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-054670