NETsをターゲットとした肺線維化の制御

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09618
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 坂本 憲穂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (30448493)
• 研究分担者: 迎 寛 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (80253821)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: NETs / デフェンシン / 特発性肺線維症 / 間質性肺炎 / ヒストン / cell free DNA

研究実績の概要

特発性肺線維症は原因不明の難治性疾患で、好中球が病態形成に関与していると考えられているが、機序は不明である。好中球は、好中球細胞外トラップ（NETs）と呼ばれる網を細胞外に放出する感染防御機構を備えている。過剰なNETsの放出は、血栓・癌転移・自己免疫疾患との関連が明らかとなり、肺線維化促進作用も報告され注目を集めている。本研究では、特発性肺線維症を含めた間質性肺疾患患者でのNETsの発現を調べ、さらに細胞、動物モデルを用いてNETsが持つ肺線維化促進作用を明らかにする。
本研究においては、肺線維化におけるNETsの役割を解明するために、まず、臨床像との関連を調べる目的で間質性肺炎患者検体中（血漿、気管支肺胞洗浄液）のNETsを検出し、その臨床的特徴との関連を解析した。対象は、長崎大学病院呼吸器内科で特発性肺線維症と診断された患者の血漿および気管支肺胞洗浄液。コントロールとして、健常人の血漿および気管支肺胞洗浄液を用いた。NETsの検出は、cell free DNA, histoneの定量により行った。
結果：特発性肺線維症患者血漿検体では、cell free DNA量に健常人との差はなかったが、histoneは増加していた。気管支肺胞洗浄液では健常人と比較してcell free DNA, histoneいずれも有意に高値を示した。また、臨床像との関連においては、気管支肺胞洗浄液中cell free DNA, histoneと気管支肺胞洗浄液中の好中球比率と有意な正の相関を認めた。以上の結果からNETsが特発性肺線維症の好中球性炎症のバイオマーカーとして有用である可能性が明らかとなった。一方で、特発性肺線維症患者の予後との関連などは認めず、更なる検討が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus-associated vacuolar encephalomyelopathy with granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease improved after antiretroviral therapy: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akagi Kazumasa、Yamamoto Kazuko、Umemura Asuka、Ide Shotaro、Hirayama Tatsuro、Takazono Takahiro、Imamura Yoshifumi、Miyazaki Taiga、Sakamoto Noriho、Shiraishi Hirokazu、Takahata Hideaki、Zaizen Yoshiaki、Fukuoka Junya、Morikawa Minoru、Ashizawa Kazuto、Teruya Katsuji、Izumikawa Koichi、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: AIDS Research and Therapy 巻: 17 ページ: 38
  • DOI: 10.1186/s12981-020-00295-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of lung microbiota between antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and sarcoidosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukui Shoichi、Morimoto Shimpei、Ichinose Kunihiro、Nakashima Shota、Ishimoto Hiroshi、Hara Atsuko、Kakugawa Tomoyuki、Sakamoto Noriho、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 9466
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66178-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Anti-Cancer Drug-Induced Pneumonia in Lung Cancer Patients: Novel High-Resolution Computed Tomography Fibrosis Scoring (2020)
  • 著者名/発表者名: Gyotoku Hiroshi、Yamaguchi Hiroyuki、Ishimoto Hiroshi、Sato Shuntaro、Taniguchi Hirokazu、Senju Hiroaki、Kakugawa Tomoyuki、Nakatomi Katsumi、Sakamoto Noriho、Fukuda Minoru、Obase Yasushi、Soda Hiroshi、Ashizawa Kazuto、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 1045～1045
  • DOI: 10.3390/jcm9041045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroids are associated with reduced skeletal muscle function in interstitial lung disease patients with mild dyspnea (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanada Masatoshi、Ishimatsu Yuji、Sakamoto Noriho、Nagura Hiroki、Oikawa Masato、Morimoto Yosuke、Sato Shuntaro、Mukae Hiroshi、Kozu Ryo
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 174 ページ: 106184～106184
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumoconiosis with a Sarcoid-Like Reaction Other than Beryllium Exposure: A Case Report and Literature Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Fumiko、Kido Takashi、Sakamoto Noriho、Zaizen Yoshiaki、Ozasa Mutsumi、Yokoyama Mitsuru、Yura Hirokazu、Hara Atsuko、Ishimoto Hiroshi、Yamaguchi Hiroyuki、Miyazaki Taiga、Obase Yasushi、Ishimatsu Yuji、Eishi Yoshinobu、Fukuoka Junya、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Medicina 巻: 56 ページ: 630～630
  • DOI: 10.3390/medicina56110630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombomodulin Alfa for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A Randomized, Double-Blind Placebo-controlled Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondoh Yasuhiro、Azuma Arata、Inoue Yoshikazu、Ogura Takashi、Sakamoto Susumu、Tsushima Kenji、Johkoh Takeshi、Fujimoto Kiminori、Ichikado Kazuya、Matsuzawa Yasuo、Saito Takefumi、Kishi Kazuma、Tomii Keisuke、Sakamoto Noriho、et al.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 201 ページ: 1110～1119
  • DOI: 10.1164/rccm.201909-1818OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of heat shock protein 47-positive fibroblasts in cancer stroma is associated with increased risk of postoperative recurrence in patients with lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Takuto、Sakamoto Noriho、Ishida Kaori、Kakugawa Tomoyuki、Taniguchi Hirokazu、Akiyama Yoshiko、Okuno Daisuke、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Miyazaki Takuro、Matsumoto Keitaro、Tsuchiya Tomoshi、Yamaguchi Hiroyuki、Miyazaki Taiga、Obase Yasushi、Ishimatsu Yuji、Nagayasu Takeshi、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 21 ページ: 234
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01490-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small molecule inhibitor of HSP47 prevents pro-fibrotic mechanisms of fibroblasts in?vitro (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Takuto、Sakamoto Noriho、Kakugawa Tomoyuki、Taniguchi Hirokazu、Akiyama Yoshiko、Okuno Daisuke、Moriyama Sakiko、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Yamaguchi Hiroyuki、Miyazaki Taiga、Obase Yasushi、Ishimatsu Yuji、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 530 ページ: 561～565
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coinfection With Multiple Nontuberculous Mycobacteria as a Possible Exacerbating Factor in Pulmonary Nontuberculous Mycobacteriosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Keisuke、Noguchi Shingo、Yatera Kazuhiro、Kawanami Toshinori、Yamasaki Kei、Fukuda Kazumasa、Ikegami Hiroaki、Akata Kentaro、Kido Takashi、Sakamoto Noriho、Saito Mitsumasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Chest 巻: 158 ページ: 2304～2313
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of a Novel Bisphosphonate Prodrug and Zoledronic Acid in the Induction of Cytotoxicity in Human Vγ2Vδ2 T Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuno Daisuke、Sugiura Yuki、Sakamoto Noriho、Tagod Mohammed S. O.、Iwasaki Masashi、Noda Shuto、Tamura Akihiro、Senju Hiroaki、Umeyama Yasuhiro、Yamaguchi Hiroyuki、Suematsu Makoto、Morita Craig T.、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1405
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and potent antimicrobial effects of caspofungin on drug-resistant Candida and bacteria (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi Makoto、Miyazaki Taiga、Makau Juliann Nzembi、Mizuta Satoshi、Tanaka Yoshimasa、Ishikawa Takeshi、Makimura Koichi、Hirayama Tatsuro、Takazono Takahiro、Saijo Tomomi、Yamaguchi Hiroyuki、Shimamura Shintaro、Yamamoto Kazuko、Imamura Yoshifumi、Sakamoto Noriho、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 17745
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74749-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 71-Year-Old Man With Dyspnea and Cough During Chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kazuko、Ando Koji、Tanaka Moe、Yura Hirokazu、Sakamoto Noriho、Zaizen Yoshiaki、Ashizawa Kazuto、Fukuoka Junya、Miyazaki Yasushi、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Chest 巻: 157 ページ: e165～e171
  • DOI: 10.1016/j.chest.2019.12.008
  • 査読あり
• [学会発表] The Role of Epstein-Barr Virus-Encoded microRNAs in Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Sakamoto, H. Yura, D. Okuno, T. Miyamura, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, Y. Ishimatsu, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference. Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] Immune Complexome Analysis Detects Apolipoprotein E as a Disease-Specific Immune Complex Antigen in Bronchoalveolar Fluids from Patients with Summer-Type Hypersensitivity Pneumonitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishimatsu, A. Hara, N. Aibara, K. Ohyama, Y. Akiyama, D. Okuno, T. Miyamura, T. Kido, H. Ishimoto, N. Sakamoto, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference. Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] The Utility Of Combinate Detection Of Igh And Tcr Gene Rearrangement, And Malt1 Gene Translocation In Balf For The Diagnosis Of Pulmonary Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Kido, H. Ishimoto, H. Ishii, K. Hara, H. Kawabata, T. Kawanami, Y. Suzuki, H. Yoshikawa, A. Hara, N. Sakamoto, N. Matsumoto, C. Yoshii, M. Fujita, M. Nakazato, J. Kadota, H. Mukae, K. Yatera
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference. Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Zoledronic Acid and a Bisphosphonate Prodrug on γδ T Cell-Mediated Cytotoxicity Against Lung Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: D. Okuno, N. Sakamoto, T. Miyamura, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, H. Yamaguchi, Y. Ishimatsu, Y. Tanaka, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference. Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] Heat Shock Protein 47 (HSP47) Positive Fibroblasts in Cancer Stroma Are Associated with Increased Risk of Postoperative Recurrence in Patients with Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Miyamura, N. Sakamoto, T. Kakugawa, K. Ishida, H. Taniguchi, D. Okuno, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, T. Miyazaki, K. Matsumoto, T. Tsuchiya, H. Yamaguchi, Y. Obase, Y. Ishimatsu, T. Nagayasu, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference. Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] 医療用人工知能（胸部CT自動計測ソフト）を用いたCT肺気腫，気腫合併肺線維症，間質性肺炎の客観的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福島 喜代康、近藤 晃、金子 祐子、江原 尚美、松竹 豊司、吉田 伸太郎、坂本 憲穂、尾長谷 靖、迎 寛
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 膵癌化学療法中に生じた薬剤性肺障害の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下 律子、石本 裕士、奥野 大輔、宮村 拓人、由良 博一、高園 貴弘、原 敦子、坂本 憲穂、石松 祐二、尾長谷 靖、迎 寛
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺癌手術検体における，Heat shock protein 47発現の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮村 拓人、坂本 憲穂、角川 智之、石田 佳央理、奥野 大輔、原 敦子、宮崎 拓郎、城戸 貴志、石本 裕士、松本 桂太郎、土谷 智史、石松 祐二、永安 武、迎 寛
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会