研究課題
最初に、安定期COPD患者、非COPD喫煙者、非喫煙者の３群に対して、マイクロサンプリング法を用いて気道上皮被覆液(epithelial lining fluid; ELF)を中枢気道と末梢気道から個別に採取し、微小血管透過性の指標を算出した(microvascular permeability index = albumin levels in ELF/albumin levels in serum)。さらに、この指標と安定期COPD患者の生理学的指標との関連性ついて検討を加えた。第２に、今回の研究に登録されたCOPD患者に対して、増悪回数や増悪の重症度を記録し、個々のCOPD患者の微小血管透過性の指標との関連性を検討した。そして、この指標の増悪ハイリスク群選別のバイオマーカーとしての臨床的有用性を明らかにした。さらに、経過観察期間内に増悪を経験したCOPD患者に対して、気道上皮被覆液を中枢気道と末梢気道から個別に採取し、微小血管透過性の指標を算出した。このように、COPD増悪の際、中枢気道と末梢気道のいずれが主たる責任部位であるのかという点に関しても検討を加えた。第３に、増悪時の細気道レベルでの微小血管透過性を安定期と比較することにより、COPD増悪の病態における微小血管透過性の関与を検討した。さらに、COPDの気道炎症やその増悪時の炎症増幅にhigh mobility group box 1 (HMGB1) が関連因子として重要であることを明らかにするとともに、HMGB1を介する気道炎症の主たる作用部位が細気道レベルであることを示した。
2: おおむね順調に進展している
平成29年度の研究計画に沿って、おおむね順調に進行している。
我々の考案したマイクロサンプリング法を用いて、安定期COPD患者における細気道レベルでの微小血管透過性を定量化し、引き続いて、今後3年間の経過観察期間におけるCOPD増悪の回数や重症度を反映するバイオマーカーとしての有用性を検証する。そして、COPDの増悪に関する病態論を世界に先駆けて確立し、ハイリスク群の抽出や早期診断に対する微小血管透過性のバイオマーカーとしての有用性を明らかにする。さらに、この新規に同定されたバイオマーカーを用いて、安定期COPD患者の増悪予防に有効な治療戦略を提唱するとともに、従来より臨床応用されてきた増悪急性期の治療薬の有効性を再評価し、適切な投与量・投与期間に関して理論的な指針を示す。次に、今日までの大規模臨床試験においてCOPDの増悪抑制効果を示した複数の薬剤の作用機序を微小血管透過性の観点から解明することにより、我々の考案した病態論に根ざした新規治療薬の開発につなげる。同時に、COPD増悪時の細気道レベルでの微小血管透過性を安定期と比較することにより、我々のCOPD増悪に関する病態論をさらに普遍的なものとする。また、安定期のCOPD治療薬の気道微小血管透過性に及ぼす薬理作用を検討し、これらの薬剤の微小血管透過性抑制効果と増悪抑制効果の関連性を明らかにする。加えて、sub-clinical COPD群を対象とした気道微小血管透過性の評価も合わせて行う。さらに、気道でのインフラマソーム活性化の観点からCOPD増悪時の微小血管透過性亢進を誘導する気道炎症の生化学的特徴を明らかにし、新規治療戦略を構築する。
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Int J Chron Obstruct Pulmon Dis
巻: ２ ページ: 765-772
