ストレス喘息の病態発症におけるオピオイド受容体遺伝子多型-内分泌-免疫応答の解析

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09624
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 大野 勲 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (00250762)
• 研究分担者: 曽良 一郎 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40322713)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 気管支喘息 / μオピオイド受容体 / 遺伝子多型 / 精神的ストレス / 増悪

研究実績の概要

気管支喘息は、好酸球や肥満細胞などの集積・活性化を特徴とする慢性炎症性気道疾患であり、Th2 サイトカインなどの炎症分子の遺伝要因と環境要因の複雑な相互作用により、発症／増悪する。この相互作用のうち遺伝要因をつかさどる因子として、喘息病態関連遺伝子の一塩基多型（SNP）は、喘息病態の重症度に影響を及ぼしている。
喘息患者は我が国をはじめとした先進国において、近年、増加傾向にあり、環境要因のひとつである精神的ストレスによる喘息の増悪、すなわちストレス誘発性喘息患者の増加が指摘されている。これまでの研究から、この増悪には中枢神経系μオピオイド受容体(MOR)が関与していることが明らかとなった。
そこで本研究では、日本人に多いMOR遺伝子(OPRM1)の一塩基多型[SNP; A118G (rs1799971)]と喘息病態との相関性を明らかにする為に、[SNP; A118G (rs1799971)]の多型を有する喘息患者、ならびに同様のSNP(Oprm1 A112G)を有するマウスを用いて、OPRM1 SNP; A118G (rs1799971)が病態の重症度に及ぼす影響とその機序を解明する。
本年度は、OPRM1 A118G SNP に相当するOprm1 A112G SNP を有するマウスを用いて、喘息兆候を比較解析した。A112マウスと比較して、G112マウスでは、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数および抗原特異的血清IgEならびにIgG1量が有意に増加していた。さらに、気道上皮における粘液産生細胞の割合は、A112マウスと比較してG112マウスにおいて増加していた。これらの結果からOPRM1 A118G SNPは喘息症状の悪化と関連する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は当初の研究計画に従って、各genotype間での病態重症度の比較解析を行った。これらの研究結果をもとに、喘息病態の悪化に関与する中枢ならびに末梢μオピオイド受容体一塩基多型の影響を解析する研究に着手している。また、genotypeが異なることにより、これまでに報告のない喘息増悪機序を介して喘息兆候を悪化させている可能性が示唆されたため、詳細な解析を追加して実施している。

今後の研究の推進方策

喘息重症化における末梢MOR genotypeと中枢神経におけるMOR genotypeの影響を明らかにする。引き続き、中枢または末梢におけるgenotypeとストレスとの相互作用から、喘息気道反応の悪化に至る内分泌系および免疫系の関与を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

μオピオイド受容体（MOR）遺伝子一塩基多型が喘息の増悪に及ぼすメカニズムを明らかにするために、中枢性神経応答および末梢免疫応答におけるMOR遺伝子多型の関与を解析している。それらの過程において、これまでに報告されている増悪メカニズムによらない新たな喘息増悪経路の存在を示唆する結果を得つつあり、肺および所属リンパ節におけるmRNA発現の詳細な解析を追加して行う必要が生じた。本年度中に使用する予定であった経費のうち、免疫担当細胞のフェノタイプの解析に用いるための費用の一部を次年度に繰越して、次年度の研究経費と合わせて使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Sex-based differences in CD103+ dendritic cells promote female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda C, Miyasaka T, Kawakami K, Inokuchi JI, Kawano T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 48(4) ページ: 379-393.
  • DOI: 10.1111/cea.13081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETosis-derived DNA trap production in middle ear effusion is a common feature of eosinophilic otitis media. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Ueki S, Konno Y, Hirokawa M, Kubota T, Tomioka-Matsutani S, Suzuki T, Ishida Y, Kawano T, Miyasaka T, Takahashi T, Suzuki T, Ohno I, Kakehata S, Fujieda S.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 67(3) ページ: 414-416.
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.11.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Susceptibility to Allergic Asthma with the Impairment of Respiratory Tolerance Caused by Psychological Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Ouchi R, Ishigaki T, Masuda C, Miyasaka T, Ohkawara Y, Ohta N, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 177(1) ページ: 1-15.
  • DOI: 10.1159/000488289.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase in severe allergic rhinitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Noguchi N, Takahashi T, Suzuki T, Kakuta R, Suzuki Y, Awataguchi T, Suzuki T, Takahashi Y, Shoji F, Wada K, Kawano T, Ono I, Kusano Y, Miyasaka T, Osafune H, Matsutani S, Yaginuma Y, Ishida Y, Saito Y, Yamazaki M, Ikeda R.
  • 雑誌名: Otolaryngol Pol. 巻: 73(2) ページ: 18-22.
  • DOI: 10.5604/01.3001.0012.6143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal Separation as Early-Life Stress Causes Enhanced Allergic Airway Responses by Inhibiting Respiratory Tolerance in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi R, Kawano T, Yoshida H, Ishii M, Miyasaka T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 246(3) ページ: 155-165.
  • DOI: 10.1620/tjem.246.155.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 女性における喘息重症化メカニズムの解明に向けた基礎研究：樹状細胞の性差. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(4) No.512 ページ: 51(351)-55(355)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人女性における喘息重症化病態を基礎研究から考える：性特異的Th2型免疫応答を担うCD103+樹状細胞の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(6) No.514 ページ: 55(563)-59(567)
  • 査読あり
• [学会発表] 気管支喘息の増悪におけるオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、鹿野さくら、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 幼少期ストレスによる免疫寛容の抑制を介した喘息発症モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 大内竜介、河野資、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 気管支肺胞上皮幹細胞 (Bronchioalveolar stem cells (BASCs)) の気管支喘息モデルマウスに対する効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井聖人、河野資、滝口迪瑠、柏原若奈、平泉花菜、鈴木涼平、佐藤美菜香、宮坂智充、松尾平、高柳元明、大野勲、高橋知子.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 女性ホルモン依存的IL-5産生の亢進に関与するCD103+樹状細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、増田千愛、川上佳織、河野資、井ノ口仁一、 高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息における臨床病態の増悪に関与するμオピオイド受容体の一塩基多型 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、佐藤美希、中村豊、宮田敏、目時弘仁、川上佳織、河野資、下川宏明、高柳元明、山内広平、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 平成30年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
• [学会発表] 新規Toll-like receptor 9アゴニストによる喘息気道炎症抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充，川上和義，石井恵子，奥山香織，佐藤光，川上佳織，増田千愛，佐藤佑樹，塩田哲也，野村俊樹，渡邉祐里絵，宮原杏奈，松本郁美，菅野恵美，丹野寛大，河野資，高柳元明，高橋知子，大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
• [備考] 東北医科薬科大学医学部医学教育推進センターホームページ
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/education_center/