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2017 年度 実施状況報告書

間質性肺炎の早期線維化巣からの病態関連因子抽出によるバイオマーカー開発と臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 17K09630
研究機関日本医科大学

研究代表者

寺崎 泰弘  日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)

研究分担者 寺崎 美佳  日本医科大学, 医学部, 助教 (50372785)
渡辺 憲太朗  福岡大学, 医学部, 教授 (80158625)
三宅 弘一  日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードPPFE / UIP / 早期線維化巣 / 疾患マーカー
研究実績の概要

上葉優位型肺線維症(Pleuroparenchymal fibroelastosis:PPFE)、通常型間質性肺炎 (Usual interstitial pneumonia:UIP)病変について弾性線維、早期線維巣の病態を中心に検討した。
病理形態学的にはPPEF例は肺胞隔壁の弾性線維は残存し、早期線維巣やその周囲にも弾性線維新生があり、bronchiolization所見に乏しかった。胸膜側に気管支から連続する嚢胞性病変があり、嚢胞の内面は硝子化した膠原線維層でマクロファージの被覆があった。UIP例では肺胞隔壁の弾性線維が消失傾向で、平滑筋や膠原線維が増生しbronchiolizationを伴い嚢胞形成し、早期線維巣とその周囲の弾性線維新生は乏しかった。マイクロダイセクション法を用いてPPFE、UIP病変のパラフィン標本の早期線維化巣局所から直接採取したサンプルを用い病態関連因子を高分解能質量分析 (LCMS/MS )などで抽出解析した結果、PPFEでは弾性線維関連因子FBLN, LTBP2、MFAPなどがUIPの場合に比べ優位に増加していた。PPFE、UIP肺病変のある組織標本を用いFBLN, LTBP2、MFAPの抗体による免疫染色を行った。PPFE例の早期線維化巣にFBLN やLTBP2陽性の新生弾性線維が良くみられたが、UIP例の早期線維化巣では乏しい結果であった。また日本医大以外に多施設共同研究施設(徳島大、福岡大など)からの検体も含めたヒトのPPFE病変のある4症例、UIP病変のある4症例、および正常コントロールの4症例の血清を用いて血清中のFBLN の測定を行った。PPFE症例中にのみ非常に高値の症例がみられた。PPFE病変の血液疾患マーカーとしての可能性を示したものと思われた。
以上、PPFE、UIPは、いずれも進行性の難治性の肺線維化病変で早期線維化巣がみられるが、早期線維化巣・周囲の弾性線維の新生や消失の病態が違う事が示唆された。この結果は2018年のアメリカ呼吸器学会に演題発表予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PPFE、UIP病変の早期線維化巣に発現の大きな違いのある病態関連因子を既に
3個程度は見いだしている。このうちの1個のFBLNは病変を持つ実際のヒト症例の血清値を測定し、PPFE病変を持つ症例の方が高い状況がある事を見いだしており、血液疾患マーカーとしての可能性を示している。ただし、PPFE症例の全例が高値ではなくバラツキがみられた。ラットの実験からは血清より血漿中のFBLN濃度が有意に高値として良く測定できるデータがある為、今後は血漿中のFBLN値の測定を試みる予定とした。

今後の研究の推進方策

PPFE、UIP病変以外の非通常型間質性肺炎 (Nonspecific interstitial pneumonia :NSIP)やサルコイドーシス病変のある症例の血液も同様に検索を加える。早期腔内線維化巣で発現の違いを既に見いだしている別のLTBP2、MFAPなどの病態関連因子についてもPPFE、UIPなど病変を持つ症例の血清値を測定し、血液疾患マーカーとしての可能性を検索する。
また病態関連候補因子について、既に保有している肺線維芽細胞(TIG-1-20)やヒト初代線維芽細胞培養細胞などを用い遺伝子操作にての発現を調節させた際の機能変化(遊走能、増殖能、細胞外基質産生能など)を免疫組織化学、ウエスタンブロット、ELISA、PCR法などで病理、生化学的に解析する。

次年度使用額が生じた理由

消耗品費用などが予定より少なく済んだので、次年度の消耗品などに回す予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 6件、 査読あり 6件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Optimal conditions and the advantages of using laser microdissection and liquid chromatography tandem mass spectrometry for diagnosing renal amyloidosis2018

    • 著者名/発表者名
      Aoki Michiko、Kang Dedong、Katayama Akira、Kuwahara Naomi、Nagasaka Shinya、Endo Yoko、Terasaki Mika、Kunugi Shinobu、Terasaki Yasuhiro、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol

      巻: 25 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s10157-018-1533-y

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A Favorable Response to Levetiracetam in a Patient with Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      Sakata Shinya、Saeki Sho、Terasaki Yasuhiro、Natori Yoshihiro、Fujii Kazuhiko
    • 雑誌名

      Intern Med.

      巻: 57 ページ: 721~724

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9300-17

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Comparison of clinical and pathological features of lung lesions of systemic IgG4-related disease and idiopathic multicentric Castleman's disease2017

    • 著者名/発表者名
      Terasaki Yasuhiro、Ikushima Soichiro、Matsui Shoko、Hebisawa Akira
    • 雑誌名

      Histopathology

      巻: 70 ページ: 1114~1124

    • DOI

      10.1111/his.13186

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with multiple mass lesions2017

    • 著者名/発表者名
      Kokuho Nariaki、Terasaki Yasuhiro、Kunugi Shinobu、Onda Naomi、Urushiyama Hirokazu、Terasaki Mika、Hino Mitsunori、Gemma Akihiko、Hatori Tsutomu、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Hum Patho

      巻: 65 ページ: 180~186

    • DOI

      10.1016/j.humpath.2016.10.028

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] TAZ contributes to pulmonary fibrosis by activating profibrotic functions of lung fibroblasts2017

    • 著者名/発表者名
      Noguchi Satoshi、Saito Akira、Mikami Yu、Urushiyama Hirokazu、Horie Masafumi、Matsuzaki Hirotaka、Takeshima Hideyuki、Makita Kosuke、Miyashita Naoya、Mitani Akihisa、Jo Taisuke、Yamauchi Yasuhiro、Terasaki Yasuhiro、Nagase Takahide
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 ページ: 42595~42595

    • DOI

      10.1038/srep42595

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Vibrio cholerae Cholix toxin-induced HepG2 cell death is enhanced by tumor necrosis factor-alpha through ROS and intracellular signal-regulated kinases2017

    • 著者名/発表者名
      Ogura Kohei、Terasaki Yasuhiro、Miyoshi-Akiyama Tohru、Terasaki Mika、Moss Joel、Noda Masatoshi、Yahiro Kinnosuke
    • 雑誌名

      Toxicol Sci

      巻: 156 ページ: 455-468

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfx009

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Study of Pathological Features of Lung Lesions in PPFE of Idiopathic or Transplantation Related Cases with Evaluation of the Elastic Fiber Related Conditions Comparing to Those of IPF/UIP2018

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Terasaki, Nariaki Kokuho, MIka Terasaki, Shinobu Kunugi, Tsunekazu Hishima, Takashi Kijima, Kiyoshi Hashimoto, Yasuhiko Nishioka, Akira Shimizu
    • 学会等名
      American Thoracic Society International Conference
    • 国際学会
  • [図書] Drug-Induced Lung Injury Pathology of DLI: What Is the Pathological Significance of DLI?2017

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Terasaki, Yuh Fukuda
    • 総ページ数
      83-10
    • 出版者
      Springer Singapore Editors
    • ISBN
      978-981-10-4465-6

URL: 

公開日: 2018-12-17  

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