間質性肺炎の早期線維化巣からの病態関連因子抽出によるバイオマーカー開発と臨床応用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09630
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)
• 研究分担者: 寺崎 美佳 日本医科大学, 医学部, 助教 (50372785) ; 渡辺 憲太朗 福岡大学, 医学部, 教授 (80158625) [辞退] ; 三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: PPFE / 骨髄移植関連肺病変 / UIP / 弾性線維新生 / 早期線維化巣 / 疾患マーカー

研究実績の概要

特発性上葉優位型肺線維症（Pleuroparenchymal fibroelastosis:i-PPFE）、骨髄移植関連２次性parenchymal fibroelastosis:s-PPFE)、 通常型間質性肺炎 （Usual interstitial pneumonia:UIP）病変について病変分布、病理学的特徴、弾性線維・早期線維巣の病態を中心に比較検討した。特発性PPFEは肺尖部主体に胸膜下、小葉間、気管支血管など広義間質周囲の肺胞の肺虚脱を伴う弾性線維増生性線維化病変で、壁在型の早期線維巣やリンパ球、好酸球の浸潤、間質リンパ管増生が目立った。骨髄移植例にも同様の弾性線維増生があったが、下葉にも同様病変がみられ、BOや OP所見も伴い気管支血管周囲に目立つ例があった。特発性でも２次性でもPPFE例は肺胞隔壁の弾性線維は残存し、早期線維巣や周囲にも弾性線維新生がありbronchiolization所見に乏しかった。胸膜側に気管支から連続する嚢胞性病変があり嚢胞の内面は硝子化した膠原線維層でマクロファージ被覆があった。UIP例では肺胞隔壁の弾性線維が消失傾向で、平滑筋や膠原線維が増生しbronchiolizationを伴い嚢胞形成し、早期線維巣とその周囲の弾性線維新生は乏しかった。マイクロダイセクション法を用いてPPFE、UIP病変のパラフィン標本の早期線維化巣局所から直接採取したサンプルを用い病態関連因子をLCMS/MS などで抽出解析した結果、PPFEでは弾性線維関連因子FBLN, LTBP2、MFAPなどがUIPの場合に比べ優位に増加していた。PPFE、UIP肺病変のある組織標本を用いFBLNの抗体による免疫染色を行った。PPFE例の早期線維化巣にFBLN やLTBP2陽性の新生弾性線維が良くみられたが、UIP例の早期線維化巣では乏しい結果であった。
PPFE、UIPは、いずれも進行性の難治性肺線維化病変で早期線維化巣があるが、早期線維化巣・周囲の弾性線維の新生や消失の病態が違う事が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

PPFE、UIP病変の早期線維化巣に発現の大きな違いのある病態関連因子を既に３個程度は見いだしている。このうちの１個のFBLNは病変を持つ実際のヒト症例の血清値を測定し、PPFE病変を持つ症例の方が高い状況がある事を見いだしており、血液疾患マーカーとしての可能性を示している。ただし、PPFE症例の全例が高値ではなくバラツキがみられた。ラットの実験からは血清より血漿中のFBLN濃度が有意に高値として良く測定できるデータがある為、今後は血漿中のFBLN値の測定を試みているが、保存検体は、殆どが血清で有るためサンプル集積に支障を来している。

今後の研究の推進方策

アメリカ呼吸器学会に演題発表した特発性と2次性PPFE、UIPの病理学的に比較検討した結果、特に、いずれも進行性の難治性の肺線維化病変で早期線維化巣がみられるが、早期線維化巣・周囲の弾性線維の新生や消失の病態が違う点について、早めに論文化する。
PPFE、UIP病変の早期線維化巣に発現の大きな違いのあるFBLNなど弾性線維新生での病態関連因子病態関連候補因子について、既に保有している肺線維芽細胞(TIG-1-20)やヒト初代線維芽細胞培養細胞などを用い遺伝子操作にての発現を調節させた際の機
能変化（遊走能、増殖能、細胞外基質産生能など）を免疫組織化学、ウエスタンブロット、ELISA、PCR法などで病理、生化学的に解析する。

次年度使用額が生じた理由

消耗品費用などが予定より少なく済んだので、次年度の消耗品などに回す予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular hydrogen attenuates gefitinib-induced exacerbation of naphthalene-evoked acute lung injury through a reduction in oxidative stress and inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, Iketani M, Takahashi M, Hamanoue M, Kajimoto Y, Hattori S, Kawaguchi H, Shimizu A, Ohsawa I.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 2 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0187-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of alveolar epithelial injury via lipid-related stress in mammalian target of rapamycin inhibitor-induced lung disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Saito Y, Urushiyama H, Terasaki M, Hayashi H, Gemma A, Shimizu A.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 2 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0158-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naftopidil reduced the proliferation of lung fibroblasts and bleomycin-induced lung fibrosis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Makita K, Isago H, Hosoki K, Souma K, Ishii T, Matsuzaki H, Hiraishi Y, Mikami Y, Noguchi S, Tamiya H, Mitani A, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 3 ページ: －
  • DOI: 10.1111/jcmm.14255.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Criteria for the diagnosis of idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis: A proposal. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishii H, Kiyomi F, Terasaki Y, Hebisawa A, Kawabata Y, Johkoh T, Sakai F, Kondoh Y, Inoue Y, Azuma A, Suda T, Ogura T, Inase N, Homma S
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 4 ページ: －
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.02.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholix toxin, an eEF2 ADP-ribosyltransferase, interacts with Prohibitins and induces apoptosis with mitochondrial dysfunction in human hepatocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yahiro K, Ogura K, Terasaki Y, Satoh M, Miyagi S, Terasaki M, Yamasaki E, Moss J.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. 巻: 4 ページ: －
  • DOI: 10.1111/cmi.13033.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nationwide cloud-based integrated database of idiopathic interstitial pneumonias for multidisciplinary discussion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Mori K, Mikamo M, Ohno T, Kataoka K, Sugimoto C, Kitamura H, Enomoto N, Egashira R, Sumikawa H, Iwasawa T, Matsushita S, Sugiura H, Hashisako M, Tanaka T, Terasaki Y, Kunugi S, Kitani M, Okuda R, Horiike Y, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Nakamura Y, Fukuoka J, Johkoh T, Kondoh Y, Ogura T,,, Suda T.
  • 雑誌名: Eur Respir J. 巻: 3 ページ: －
  • DOI: 10.1183/13993003.02243-2018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial lung disease associated with nanoparticle albumin-bound paclitaxel treatment in patients with lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada T, Saito Y, Terasaki Y, Hisakane K, Takeuchi S, Sugano T, Miyanaga A, Noro R, Minegishi Y, Seike M, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 1;49(2): ページ: 165-173
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy180.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-MDA5 antibody-positive rapidly progressive interstitial pneumonia without cutaneous manifestations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama J, Hayashi H, Yajima C, Takoi H, Tanaka T, Kashiwada T, Kokuho N, Terasaki Y, Nishikawa A, Gono T, Kuwana M, Saito Y, Abe S, Seike M, Gemma A.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep 巻: 14;26: ページ: 193-196.
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2019.01.012. eCollection 2019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous pulmonary hematoma with diffuse pulmonary ossification requiring emergency treatment: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonokawa T, Matsui T, Takegahara K, Inoue T, Kashiwada T, Terasaki Y, Usuda J.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 18;5(1):27. ページ: －
  • DOI: 10.1186/s40792-019-0589-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organizing Pneumonia after Nivolumab Treatment in a Patient with Pathologically Proven Idiopathic Pulmonary Fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada T, Minegishi Y, Saito Y, Kato T, Atsumi K, Seike M, Kubota K, Terasaki Y, Gemma A.
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch. 巻: 86(1): ページ: 43-47
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2019_86-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathologic glomerular characteristics and glomerular basement membrane alterations in biopsy-proven thin basement membrane nephropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto Y, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Igarashi T, Mii A, Terasaki Y, Shimizu A.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 23(5) ページ: 638-649.
  • DOI: 10.1007/s10157-018-01687-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleuroparenchymal fibroelastosis diagnosed by multidisciplinary discussions in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Watanabe K, Kushima H, Baba T, Watanabe S, Yamada Y, Arai T, Tsushima K, Kondoh Y, Nakamura Y, Terasaki Y, Hebisawa A, Johkoh T, Sakai F, Takemura T, Kawabata Y, Ogura T
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 141 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.06.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sarcomatoid localized malignant mesothelioma with ostesarcomatous elements (2018)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Terasaki Y, Takahashi M, Kokuho N, Kunugi S, Usuda J, Shimizu A.
  • 雑誌名: Human Pathology,Case Reports 巻: 14 ページ: 16-19
  • DOI: org/10.1016/j.ehpc.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Favorable Response to Levetiracetam in a Patient with Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata S, Saeki S, Terasaki Y, Natori Y, Fujii K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: Mar 1;57(5) ページ: 721-724
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9300-17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endometrioid carcinoma arising in a uterine adenomyoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Terasaki Y, Kawase R, Shimizu A.
  • 雑誌名: Human Pathology: Case Reports 巻: 13 ページ: 24-26
  • DOI: org/10.1016/j.ehpc.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapidly Progressive Multiple Digital Gangrene and Diffuse Alveolar Damage in a Patient With Antisynthetase Antibody and Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukue R, Gono T, Hayashi H, Terasaki Y, Kuwana M.
  • 雑誌名: J Clin Rheumatol. 巻: 12 ページ: －
  • DOI: 10.1097/RHU.0000000000000974.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elotuzumab-induced interstitial lung disease: the first case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Saito Y, Kokuho N, Tamura H, Terasaki Y, Seike M, Gemma A.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 1;48(5) ページ: 491-494.
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of interstitial lung disease with alveolar hemorrhage induced by pembrolizumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugano T, Seike M, Noro R, Kaburaki S, Tozuka T, Takahashi A, Takano N, Tanaka T, Kashiwada T, Takeuchi S, Minegishi Y, Saito Y, Kubota K, Terasaki Y, Gemma A.
  • 雑誌名: Onco Targets Ther. 2 巻: 17;11 ページ: 5879-5883.
  • DOI: 10.2147/OTT.S169321. eCollection 2018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aoki M, Kang D, Katayama A, Kuwahara N, Nagasaka S, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Terasaki Y, Shimizu A. (2018)
  • 著者名/発表者名: Optimal conditions and the advantages of using laser microdissection and liquid chromatography tandem mass spectrometry for diagnosing renal amyloidosis.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 22(4) ページ: 871-880.
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1533-y.
  • 査読あり
• [学会発表] IgG4 関連肺疾患と鑑別疾患の病理所見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺崎 泰弘
  • 学会等名: 第38回日本画像医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Study of Pathological Features of Lung Lesions in PPFE of Idiopathic or Transplantation Related Cases with Evaluation of the Elastic Fiber Related Conditions Comparing to Those of IPF/UIP (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Terasaki, Nariaki Kokuho, MIka Terasaki, Shinobu Kunugi, Tsunekazu Hishima, Takashi Kijima, Kiyoshi Hashimoto, Yasuhiko Nishioka, Akira Shimizu
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The analyses of immunoglobulin crystal formation at lung in crystal storing histiosytosis and crystalglobulinemia syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Terasaki, MD, PhD; Nariaki Kokuho, MD, PhD; Shinobu Kunugi, MD, PhD; Yusuke Kajimoto, MD; MikaTerasaki, MD, PhD, Akihiko Gemma, MD, PhD, Akira ShimizuMD, PhD
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological features of PPFE with evaluation of elastic fiber related conditions comparing to UIP. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Terasaki1, N Kokuho1, S Kunugi1, M Terasaki1, Yusuke Kigimoto1, T. Hishima2, Y. Aono3, Y. Nishioka4, T. Kijima5, K. Hashimoto6, K. Tomii7, S Watanabe8, T Kinoshita9, A Shiraki10, Y Nakamura11, M Satou12, A. Shimizu1
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] リンパ増殖性肺疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺﨑 泰弘
  • 学会等名: 日本病理学会秋期総会
  • 招待講演
• [図書] 間質性肺疾患診療マニュアル改訂第 3 版 II 間質性肺疾患の診断・検査一画像と病理がわかる C. 病理組織の見方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺﨑泰弘
  • 総ページ数: －
  • 出版者: 南江堂