非小細胞肺癌における抗癌薬耐性化の克服を目指したヒストン修飾酵素阻害療法の開発

2019 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09639
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木下 一郎 北海道大学, 大学病院, 教授 (40343008)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ヒストン修飾 / 脱メチル化酵素 / JARID1 / PBIT / 肺癌 / EGFR / 薬剤耐性 / エピゲノム

研究成果の概要

ヒストン脱メチル化酵素JARID1a/bの阻害薬PBITは、癌幹様細胞を減少させ、薬剤耐性細胞の抗がん薬感受性を回復させた。さらに、PBITはEGFR阻害薬感受性細胞において、FRA1転写因子のプロモーター領域のヒストンH3K4の脱メチル化を抑制し、EGFR阻害薬によるFRA1の発現の低下を解除し、分泌シグナルのネットワーク（セクレトーム）を変化させることで、EGFR阻害薬耐性細胞の出現・増殖を抑制した。JARID1阻害薬はNSCLCのEGFR阻害薬を含む抗がん薬の耐性化を克服する新たな治療戦略となる可能性が示唆された。

自由記述の分野

腫瘍内科学、がんゲノム医療学

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子変異を標的にした分子標的治療の進歩が著しいが、肺癌をはじめとする固形癌では最終的に薬剤耐性が出現し、進行肺癌の克服のためには新たなブレイクスルーが必要である。ヒストン脱メチル化酵素JARID1a/b阻害薬は、癌幹様細胞の減少に加え、抗がん薬感受性細胞の分泌シグナルのネットワーク（セクレトーム）を変化させることにより、抗がん薬耐性化を克服することが示され、肺癌の新たな治療戦略となる可能性がある。