| 研究課題/領域番号 |
17K09643
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
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| 研究分担者 |
前野 敏孝 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00436297)
須永 浩章 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10760077)
松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 准教授 (20431710)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 肺気腫 / 遊離脂肪酸 / α1アンチトリプシン / Sestrin |
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| 研究実績の概要 |
肺胞上皮細胞の脂肪酸組成を制御するElongation of long chain fatty acid member 6 (Elovl6)の発現と肺気腫との関係をElovl6遺伝子欠損マウスを用いて検討した。喫煙曝露によりElovl6の発現や脂肪酸組成が変化することから、Elovl6欠損マウスに喫煙曝露させたところ、野生型マウスよりも早期に肺気腫様病変を発症し、かつ病変も増悪していた。本研究では、その作用機序を明らかにするため、ストレス誘導因子のSestrin発現とAMP-activated protein kinase（AMPK）、mammalian target of rapamycin（mTOR）活性に着目した。Elovl6欠損マウスでは肺でのSestrin-1,2,3発現はいずれも野生型マウスと比較して、Elovl6欠損マウスで低下し、喫煙曝露によりその低下は顕著になった。一方、肺でのリン酸化AMPKおよびKLF4発現は喫煙曝露で亢進し、Elovl6欠損マウスでも亢進していた。また、培養肺胞上皮細胞でElovl6発現をノックダウンするとAMPK活性は著増しており、病態との関係を検討中である。さらに、Elovl6欠損マウスの肺組織を用いて、RNAシークエンスによる遺伝子発現の網羅的スクリーニングを行った。その結果、α1-アンチトリプシンの産生に関わる遺伝子であるSerpinA1に着目し、Elovl6欠損マウスの肝臓においてSerpinA1のタンパク発現が著明に低下し、血中のα1-アンチトリプシンの濃度も著明に低下することを見出した。以上の結果から、Elovl6欠損マウスではα1-アンチトリプシンの血中濃度低下に伴って先天性の肺気腫様病変を呈し、さらに、喫煙曝露によって、α1-アンチトリプシンの活性が低下して肺気腫病変が増悪した可能性がある。したがって、肝臓での脂肪酸バランス変化が血中のα1-アンチトリプシン活性を制御することで肺疾患の発症・進展に起因することが示唆された。
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