気道上皮糖鎖修飾を標的とした難治性喘息新規治療機軸の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09645
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 廣瀬 晃一 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (90400887)
• 研究分担者: 玉地 智宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (20456015) ; 岩田 有史 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (90436353)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 気道上皮フコシル化 / 補体経路 / 単球由来樹状細胞 / アレルギー性気道炎症 / IL-13 / STAT6

研究実績の概要

気管支喘息は気道におけるアレルギー性慢性炎症であり、その臨床的特徴の一つに粘液過剰分泌がある。この粘液の中には多くの糖タンパク質が含まれており、また気道上皮細胞上に発現する分子も複雑な糖鎖修飾を受けることが知られている。本研究はアレルギー性炎症により気道上皮細胞に引き起こされる糖鎖修飾の役割を明らかにすることを目的とした。
昨年度までに、チリダニ誘発性アレルギー性気道炎症を惹起したマウス気道上皮細胞にフコシル化が誘導されること、気道上皮フコシル化はフコース転移酵素（Fut2）により介在されること、気道上皮Fut2はIL-13/Stat6経路により発現制御を受けること、さらに気道上皮フコシル化を生じないFut2欠損マウスではアレルギー性気道炎症が減弱することを明らかにしてきた。
本年度は気道上皮フコシル化のアレルギー性気道炎症の制御機構を検討した。まず、チリダニ誘発性アレルギー性気道炎症を惹起したマウスから気道上皮細胞を単離しプロテオーム解析を行った。この研究によりFut2欠損マウスでは肺にける補体活性化が有意に減弱していることが示唆された。補体C3はレクチン経路により活性化されアナフィラトキシンとしてアレルギー性炎症の病態に関わるC3aを産生するが、Fut2欠損マウスではチリダニ誘発性アレルギー性気道炎症を惹起したマウス肺におけるC3a産生が有意に低下していた。
C3aはC3a受容体を介してアレルギー性炎症を制御するが、これまでいかなる細胞がC3a受容体を発現しているかは不明であった。FACSにより肺浸潤細胞を解析した結果、単球由来樹状細胞が特異的にC3a受容体を発現していることが示された。以上の結果から気道上皮フコシル化は補体活性化を促進し、単球由来樹状細胞を活性化することによりアレルギー性気道炎症を制御すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Fucosyltransferase 2 induces lung epithelial fucosylation and exacerbates house dust mite-induced airway inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saku A, Hirose K, Ito T, Iwata A, Sato T, Kaji H, Tamachi T, Suto A, Goto Y, Domino SE, Narimatsu H, Kiyono H, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 144 ページ: 698-709.e9.
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.010.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bidirectional roles of IL-22 in the pathogenesis of allergic airway inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 68 ページ: 4-8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.10.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-21 enhances mast cell accumulation in the intestine and exacerbates the development of experimental food allergy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Hirose K, Makita S, Kageyama T, Tamachi T, Saku A, Suto A, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 49 ページ: 1523-1526.
  • DOI: 10.1111/cea.13473.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking fucosyltransferase 2 show reduced innate allergic inflammation in the airways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saku A, Suehiro KI, Nakamura K, Nishimura N, Yokota M, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergy. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/all.14101.
  • 査読あり
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫学
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/dept/allergy-clin-immunol/