| 研究課題/領域番号 |
17K09646
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
伊狩 潤 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50734604)
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| 研究分担者 |
多田 裕司 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (50344990)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | RAGE / 肺線維芽細胞 / 遊走能 / 組織修復 |
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| 研究実績の概要 |
近年、終末糖化産物受容体（receptor for advanced glycation end-products, RAGE)の遺伝子多型がCOPD患者の呼吸機能と関連することが報告された。また、 患者肺においてRAGEの発現が著明に増加していることが明らかになった。COPDの一因として、肺組織修復能の低下が考えられている。肺線維芽細胞は、細胞外マトリックスの産生等を介して組織修復を促進し、肺組織の恒常性維持に極めて重要な役割を果たす。COPDでは、肺線維芽細胞の機能が様々な原因により変容し、 組織修復能（遊走能）が低下していると推測されている。本研究ではRAGEシグナルの肺線維芽細胞修復メカニズムにおける生理機能の解析を行った。in vitroで、 primary human lung fibroblastであるHFL-1細胞を、複数のRAGEリガンド（アミロイドβ蛋白、 S100蛋白、HMGB-1等）の存在下で培養し、肺線維芽細胞修復能 を、細胞遊走能（ケモタキシスアッセイ）を用いて評価したところS100A12刺激により、時間用量依存性にHFL-1細胞の遊走が抑制された。さらにS100A12による抑制効果はRAGE受容体の阻害により解除されたがTLR4阻害では解除されずRAGE特異的な効果と考えられた。またRAGE下流シグナルにはp38 MAPK、NFκB経路が重要であり、p38、 MAPK、NFκB阻害剤を使用したところ、S100A12による遊走抑制作用はp38 MAPK阻害剤で解除された。以上よりRAGEリガンドの内、S100A12はRAGE-p38経路を介して肺線維芽細胞の遊走能を抑制すると考えられた。本研究結果からCOPDにおける肺線維芽機能遊走能の低下の一因にRAGEシグナルが関与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通り、研究を遂行しRAGEと肺線維芽細胞の機能の関連を裏付ける結果を得ているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、RAGEの遊走能低下に関連する下流シグナルの追加検討を行う。線維芽細胞遊走に重要なシグナル伝達因子であるPKA、COX、PTEN等の経路とRAGEシグナルの関連性を解析する。
またウェスタンブロットを行い、S100A12とシグナル伝達因子活性化への影響を定量し、S100A12の効果を実証する。
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