研究課題
本研究では、本邦でも承認されたOsimertinibを含む変異型選択的EGFR-TKIに対するアポトーシス抵抗性に着目し、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定に基づくEGFR変異陽性肺癌における新たな個別化治療開発を目的として、これまでに以下の成果をあげた。1)Zinc-finger nucleaseを用いてホモ接合型でBIM遺伝子多型を導入したPC-9 BIMi2-/-細胞をマウス皮下に移植し、OsimertinibとVorinostatの効果を検討したところ、各単剤の治療では腫瘍は縮小しなかったが、併用治療によって著明な縮小効果を認めた。2)PC-9 BIMi2-/-細胞をin vitroで第1世代EGFR-TKIであるGefitinibの耐性株を樹立し、EGFR T790M変異陽性であることが確認された。このPC-9 BIMi2-/- GR細胞も同様に、Osimertinibに対してアポトーシス抵抗性を示し、Vorinostatと併用することで顕著にアポトーシスが誘導された。Vorinostatの併用効果について、いずれのHDAC阻害活性が重要であるかを明らかにするためsiRNAを用いて検討したところ、HDAC3の発現抑制によりOsimertinibによるアポトーシス誘導性が回復したことから、HDAC3阻害が標的として重要であることが明らかになった。3)Vorinostatより強い効果が期待できる新規HDAC阻害薬を用いてPC-9 BIMi2-/-細胞に対するEGFR-TKIとの併用効果をin vitro、in vivoで明らかにした。4)BIM遺伝子多型陽性/EGFR変異陽性非小細胞肺がん患者を対象としたGefitinibとVorinostat併用の医師主導治験を完遂し論文発表した（Takeuchi, et al. Cancer Sci. 2020）。
3: やや遅れている
Osimertinibが第3相臨床試験（FLAURA試験）の結果により、EGFR変異陽性（T790M陰性）の非小細胞肺癌の一次治療として適応拡大されため、T790M陽性例に使用されるケースが限定的となった。よって、一次治療における変異型選択的EGFR-TKIのアポトーシス抵抗性克服について、新規化合物の有効性を検証する追加実験が必要となったため。
GefitinibとVorinostat併用の医師主導治験で一定の有効性を示すことができたため、Vorinostatよりも高い有効性が期待できる新規HDAC阻害薬の併用効果について、非臨床における有効性、安全性に関するデータを固め、臨床開発につなげる。
新規HDAC阻害薬のアポトーシス誘導における併用効果について、製薬企業と連携してさらに検討を加え、一次治療も含めた非臨床における有効性、安全性に関するデータを固め、臨床開発につなげる。
すべて 2020 2019
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件)
Cancer science
巻: 111 ページ: 561 - 570
10.1111/cas.14260.
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