アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09649
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: EGFR変異肺がん / BIM遺伝子多型 / HDAC阻害薬

研究実績の概要

本研究では、Osimertinibを含む変異型選択的EGFR-TKIに対するアポトーシス抵抗性に着目し、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定に基づくEGFR変異陽性肺癌における新たな個別化治療開発を目的として、以下の成果をあげた。
1)Zinc-finger nucleaseを用いてホモ接合型でBIM遺伝子多型を導入したPC-9 BIMi2-/-細胞をマウス皮下に移植し、OsimertinibとVorinostatの効果を検討したところ、各単剤の治療では腫瘍は縮小しなかったが、併用治療によって著明な縮小効果を認めた。PC-9 BIMi2-/-細胞をin vitroでGefitinibに長期曝露することでEGFR T790M変異陽性の耐性株PC-9 BIMi2-/- GR細胞を樹立した。この細胞もOsimertinibに対してアポトーシス抵抗性を示し、Vorinostatと併用することで顕著にアポトーシスが誘導された。さらに、このVorinostatの併用効果について、HDAC3阻害活性が重要であることをin vitroの検討で明らかにした。
2)BIM遺伝子多型陽性/EGFR変異陽性非小細胞肺がん患者を対象としたGefitinibとVorinostat併用の第1相医師主導治験を完遂し、Gefitnibとの併用におけるVorinostatの推奨用量を明らかにした。検査企業との共同研究により、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定系を確立した。
3)より高い有効性が期待されるHDAC阻害薬のResminostatを用いてPC-9 BIMi2-/-細胞に対する効果を検討し、Gefitinib及びOsimertinibとの併用により顕著にアポトーシスを誘導することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Phase I study of vorinostat with gefitinib in BIM deletion polymorphism/epidermal growth factor receptor mutation double‐positive lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shinji、Hase Tetsunari、Shimizu Shinobu、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 561～570
  • DOI: 10.1111/cas.14260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resminostat, a histone deacetylase inhibitor, circumvents tolerance to EGFR inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cells with <i>BIM</i> deletion polymorphism (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Sachiko、Takeuchi Shinji、Fukuda Koji、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Konishi Hiroaki、Takagi Akimitsu、Takahashi Hiroyuki、Ong S. Tiong、Yano Seiji
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 67 ページ: 343～350
  • DOI: 10.2152/jmi.67.343
  • 査読あり