2020 年度研究成果報告書

アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	17K09649
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	呼吸器内科学
研究機関	金沢大学
研究代表者	竹内伸司金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2021-03-31
キーワード	EGFR変異 / 非小細胞肺癌 / アポトーシス / Osimertinib / HDAC阻害薬
研究成果の概要	EGFR変異肺癌において、BIM遺伝子多型を有するとEGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示す。本研究では、変異型選択的EGFR-TKIであるOsimertinibの耐性にBIM遺伝子多型が影響するか検討し、HDAC阻害薬であるVorinostatの併用効果について解析を行った。BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺癌細胞はOsimertinibによるアポトーシス誘導に抵抗性を示し、Vorinostat併用によりアポトーシスが誘導されることが明らかになった。さらに、このVorinostatの効果にはHDAC3阻害活性が重要であり、HDAC3選択的阻害薬の開発が有望であることが示唆された。
自由記述の分野	呼吸器悪性腫瘍の分子標的治療
研究成果の学術的意義や社会的意義	BIM遺伝子多型は少量の血液で解析が可能で、患者への侵襲が少なく、簡便かつ正確に解析することができるため、薬剤耐性のバイオマーカーとして非常に有望である。本研究により、EGFR変異肺癌の標準治療であるOsimertinibの耐性にもBIM遺伝子多型が影響しており、HDAC阻害薬であるVorinostat併用治療が有効であることが示唆された。今後、BIM遺伝子多型をバイオマーカーとしたHDAC阻害薬併用治療の臨床開発が進むことが期待される。