難治性あるいは希少肺癌克服のための肺癌基礎研究臨床応用システムの構築

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09667
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺癌 / 臨床検体 / 遺伝子変異 / 分子標的治療薬

研究実績の概要

近年肺癌の分子レベルでの異常を標的とした分子標的治療薬が盛んに開発されている。それにより一部の肺癌患者の予後は改善した。しかし、依然肺癌患者の予後は不良である。現在も盛んに肺癌の基礎研究が行われているが、そこから得られた知見が十分に臨床現場に還元できていない現状がある。本研究の目的は、肺癌の基礎研究から得られる知見を患者毎に臨床応用するシステムを構築することである。具体的には、我々が確立した研究基盤、臨床検体を統合的に使用し、①患者毎に分子標的治療薬に対する耐性機序の解明、②稀な遺伝子変異を有する肺癌に対する最適な治療法の解明を行い患者生存中に得られた知見を臨床現場に還元する。
①本研究を通して肺癌における分子標的治療薬に対する耐性化機序を複数同定した。その一部は原著論文として報告した(Manabe T, Yasuda H et al Mol Can Res 2020)。本内容は肺癌で最も多く使用される分子標的治療薬であるEGFR tyrosine kinase阻害薬に対する耐性化にIGFリガンドが関与することを明らかにした。
②稀な遺伝子変異を有する肺癌の臨床データを我が国最大の癌臨床ゲノム解析ネットワークであるSCRUM-Jaoanと共同で集積するとともに、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対するスーパーコンピューターを用いたin silico薬剤感受性予測モデルの有用性を提唱（Ikemura S, Yasuda H et al, PNAS 2019）し、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対する治療戦略を提案した。
その他、本研究の中で肺癌診療における有用な知見を複数公表した（Oashi A, Yasuda H et al. Mol Can Ther 2019, Hasegawa H, Yasuda H et al. Lung Cancer 2019など）。

研究成果

• [雑誌論文] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Yasuda H, Terai H, Kagiwada H, Hamamoto J, Ebisudani T, Kobayashi K, Masuzawa K, Ikemura S, Kawada I, Hayashi Y, Fukui K, Horimoto K, Fukunaga K, Soejima K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 18(4) ページ: 18(4):
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0956.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of induction of erlotinib followed by cytotoxic chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani T, Naoki K, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Soejima K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol.. 巻: 84(5) ページ: 1065-71
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03934-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAS6417/CLN-081 Is a Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Udagawa H, Hasako S, Ohashi A, Fujioka R, Hakozaki Y, Shibuya M, Abe N, Komori T, Haruma T, Terasaka M, Fujita R, Hashimoto A, Funabashi K, Yasuda H, Miyadera K, Goto K, Costa DB, Kobayashi SS.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 17(11) ページ: 2233-2243
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0419.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 18(9) ページ: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of FGF/FGFR pathway blocking on lung adenocarcinoma and its cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Ozaki M, Kameyama N, Gao J, Kagawa S, Yasuda H, Soejima K, Yin Y, Guzy RD, Nakamura Y, Ornitz DM, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 249(2) ページ: 193-205
  • DOI: 10.1002/path.5290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116(20) ページ: 10025-30
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 127 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.
  • 査読あり