| 研究課題/領域番号 |
17K09670
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
加藤 元康 順天堂大学, 医学部, 助教 (70750313)
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| 研究分担者 |
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 薬剤性肺障害 / 急性肺障害 / 肺胞上皮細胞 |
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| 研究実績の概要 |
薬剤性肺障害は時に重篤、かつ急性呼吸不全を呈する病態となる疾患であり、本邦では特に多いとされる。
肺障害の発症機序にⅡ型肺胞上皮細胞における上皮間葉転換(Epithelial Mesenchymal Transition; EMT)が関与する可能性が示唆されており、EMTを抑制または、弱体化する薬剤を予防的に投与または発症時に投与することで薬剤性肺障害の発症や重篤化の予防および治療に有効である可能性がある。
本研究では、あらかじめ選出したいくつかの候補薬剤のEMT抑制効果を薬理学的に解析し、代表的な肺障害モデルである、ブレオマイシン(BLM)投与マウスに候補薬剤を投与することで、In vivo におけるEMTおよび肺障害抑制効果を検証する。
現時点までに、数種類の薬剤についてEMT抑制ないし弱体化の効果を確認した。それぞれの薬剤の分子生物学的機序についても検証を進めている。引き続き、肺障害抑制のメカニズムに関しては薬剤ごとで検討していく。
また、In vivo実験系では、肺損傷についてBLMを用いたマウスモデルでの検証を行っている。実験系についてはさらなる検討中であるが、BLMの投与方法については本件ではより実際の薬剤投与に模すため、経静脈経路での実験系を確立した。BLMを投与した後にどの程度での時期での候補薬剤が妥当か、などの薬剤投与方法を再検討しているところである。
また、BLMマウスモデルについてはその組織標本における免疫学的評価のさらなる検討を行っている。また、薬剤の炎症抑制効果について、リンパ球や好中球などの血球の影響も考慮し気管支肺胞洗浄液での評価もあわせて行っているところである。候補薬剤は数種類あり、通常に用いられるステロイド薬との効果の違いなどの検討も行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2020年度はCOVID-19蔓延の影響のため、ほとんどの時間をその対応、およびその対応で通常診療での病棟医が不足したため一般診療業務に費やされた。
従って、本年はほとんど研究が進んでいない。
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| 今後の研究の推進方策 |
薬効を確認するための、BLMを用いた薬剤性肺障害のマウスモデルはすでに構築した。現在確認しているのは、従来治療で使用しているステロイド系薬剤との相違や、薬剤ごとの効果の違いである。
また、そのメカニズムを確認することも重要であり、病理標本の免疫組織染色や血清、気管支肺胞洗浄液を用いたメカニズム関連の因子、効果予測因子などの解析・検討を行っていく予定である。免疫染色では、引き続きリンパ球や好中球などに特徴的な抗体で染色を行うことで肺障害への効果を検討し、さらに併せて上皮系、間葉系細胞の染色を行うことでEMTへの評価を行えると検討していく。また、気管支肺胞洗浄液から得られた細胞成分の解析も行う。並行して、いくつかの薬剤はin vitroでの分子生物学的な薬剤効果の検討を行うことと並行して、BLMや他の薬剤を用いたin vivoモデルを持ちいて関与する経路やシグナル伝達について明らかにする。
これらのメカニズムや効果予測因子の検討は、本検討の薬剤性肺障害への効果にも適しているが、間質性肺炎の急性増悪や、昨今のCOVID-19重症例での応用も視野に入れている。薬剤性肺障害に対する予防ないし発症後抑制効果のある薬剤の発見は、より重篤な特発性肺線維症の急性増悪やCOVID-19重症例にも対応できる可能性があると考える。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2020年度はCOVID-19蔓延の影響でほぼすべて業務がCOVID-19対応か、またはCOVID-19対応によりかなりの人員がCOVID-19対応に追われたため、通常診療業務も通常よりも多くを行ったため、ほとんど研究に時間が割けない状況でであった。残りの資金でマウス購入や、その研究のための物品購入資金として利用する予定である。
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