多発性嚢胞腎における嚢胞増悪の機序、および予後予測因子の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09679
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 西尾 妙織 北海道大学, 大学病院, 講師 (90463736)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 多発性嚢胞腎 / アミノ酸 / 遺伝子解析 / mTOR経路 / MAPK経路

研究実績の概要

本研究は多発性嚢胞腎（ADPKD）の予後予測、および嚢胞増大に対する食事の影響を明らかにすることを明らかにすることを目的としている。多発性嚢胞腎の予後予測のためのコホート研究に関しては登録することができた255例の患者すべての遺伝子解析、患者背景や臨床検査データ、多発性嚢胞腎に関連するイベントについての情報、腎容積増大速度、腎機能低下速度に関しての情報収集が終了し、現在解析がすすんでおり、論文作成に向かっている。バイオマーカー、BMIなどの肥満などの要素についても遺伝子や腎機能、腎容積との関係を中心に解析がすすんでおり、結果のおおよそ出ている。
多発性嚢胞腎モデルマウスに対する必須アミノ酸（BCAA）の負荷は、肝のう胞、腎嚢胞を増悪する事が明らかとなった。その機序は多発性嚢胞腎を増悪させる事がすでに報告されている、mTOR経路、MAPK経路の活性化が原因であり、嚢胞上皮細胞で明らかに細胞増殖が盛んとなっている。嚢胞上皮細胞のアミノ酸トランスポーターの発現の解析を行ったところ、これまで癌細胞で報告がある、L-type amino acid transporter 1；LAT1の発現が亢進していた。一方、嚢胞ではない正常尿細管においてはLAT1の発現は認められず、LAT2の発現が亢進していた。In vitroの研究でもpkd1ノックアウト細胞ではLAT1の発現が亢進し、コントロールの細胞ではLAT2の発現が亢進し、LAT1の発現はほとんど見られなかった。以上の結果から、ADPKDでは嚢胞上皮においてLAT1の発現が亢進することによりアミノ酸の取り込みが亢進され、細胞増殖が盛んとなり、嚢胞増悪を引き起こすことを明らかにした。この結果はKidney Internationalに報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin ameliorates autoimmune vasculitis via immune response regulation and tissue injury protection (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Kusunoki Kanako、Nakazawa Daigo、Kusunoki Yoshihiro、Kudo Takashi、Hattanda Fumihiko、Nishio Saori、Masuda Sakiko、Tomaru Utano、Kondo Takeshi、Atsumi Tatsuya、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 108 ページ: 102390～102390
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between liver cyst volume and QOL in Japanese ADPKD patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Ando M, Nishio S, Hanaoka K, Ubara Y, Narita I, Kamura K, Mochizuki T, Tsuchiya K, Tsuruya K, Horie S
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 24 ページ: 314-322
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01830-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monkeys mutant for PKD1 recapitulate human autosomal dominant polycystic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama T, Kobayashi K, Nakaya M, Iwatani C, Seita Y, Tsuchiya H, Matsushita J, Kitajima K, Kawamoto I, Nakagawa T, Fukuda K, Iwakiri T, Izumi H, Itagaki I, Kume S, Maegawa H, Nishinakamura R, Nishio S, Nakamura S, Kawauchi A, Ema M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13398-6
• [雑誌論文] nitial experience with the use of tris-acryl gelatin microspheres for transcatheter arterial embolization for enlarged polycystic liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakuhara Y, Nishio S, Hattanda F, Soyama T, Takahashi B, Abo D, Mimura H
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 ページ: 825-833
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01714-9
• [学会発表] Long-term treatment of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease: a single centre retrospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Nishio S, Kusunoki K, Takeda S, Nakazawa D, Atsumi T
  • 学会等名: The 56th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of L-type amino acid transporter 1 in the cyst formation of model mice for polycystic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Nishio S, Kimura T, Yamamoto J, Nakazawa D, Sakurai H, Atsumi T
  • 学会等名: The 56th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会