細胞内低酸素センサーを標的とする慢性腎臓病の治療介入

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09688
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
• 研究分担者: 川上 貴久 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50232509) ; 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / 低酸素 / HIF

研究実績の概要

平成29年度は、HIF活性化薬であるPHD阻害薬が2型糖尿病BTBR/obobマウスの脂質代謝および腎病変に与える影響を検討した。
生後4週齢より実薬投与を開始した介入群において、総コレステロールや中性脂肪などの血清脂質パラメータは顕著に低下し、血清アディポネクチン値は上昇していた。また、白色脂肪組織において炎症性マクロファージの浸潤が顕著に抑制されていた。
腎病変の評価としてアルブミン尿を測定したところ、介入群においてアルブミン尿が有意に抑制されていた。組織学的検討を行ったところ、実薬介入群において糸球体のIV型コラーゲン染色やF4/80陽性細胞数の減少が認められ、糸球体硬化の抑制や抗炎症作用が推定された。電子顕微鏡観察では、実薬群にて糸球体上皮細胞、内皮細胞の障害が著明に軽減していた。一方、sirius-red染色による線維化の評価やCD34免疫染色による尿細管周囲毛細血管網の評価によって尿細管間質障害の検討を行ったところ、実薬群とvehicle群の間で染色像に優位な差がみられなかった。よって、本モデルではHIFの持続活性化が尿細管間質障害に与える影響は中立的であると考えられた。
次に、HIFの活性化が糸球体保護効果をもたらす最適タイムポイントの検討を行った。自然経過としてアルブミン尿が顕著となる12週齢以降にPHD阻害薬の薬理学的介入を行ったところ、アルブミン尿の減少効果に有意差は認められなくなった。よって、腎症が顕在化するより早期の段階からの治療介入がアルブミン尿抑制に重要であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は遅滞なく遂行され、当初の作業仮説を支持する研究成果が得られている。

今後の研究の推進方策

平成30年度はアルブミン尿の減少をもたらす責任因子・分子機構の同定を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Intravital phosphorescence lifetime imaging of the renal cortex accurately measures renal hypoxia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Y, Mizukami K, Yoshihara T, Takahashi I, Khulan P, Honda T, Mimura I, Tanaka T, Tobita S, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.01.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis revealed that DZNep reduces tubulointerstitial fibrosis via down-regulation of pro-fibrotic genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 28 ページ: 3779
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22180-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Anticipated Renoprotective Effects of Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Tanaka T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: Feb ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9842-17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PHD in the FOXD1 lineage cells links hypoxia to inappropriate nephrogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 92 ページ: 1314-1316
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.08.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Echinomycin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 cells in a HIF-independent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi J, Tanaka T, Saito H, Nomura S, Aburatani H, Waki H, Kadowaki T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 26 ページ: 6516
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06761-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase domain inhibitors as a novel therapeutic approach against anemia in chronic kidney disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugahara M, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 92 ページ: 306-312
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.02.035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Hirakawa Y, Mimura I, Inagi R, Tanaka T.
  • 雑誌名: Nephron. 巻: 137 ページ: 256-259
  • DOI: 10.1159/000476078.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner JA, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, Kasiske B, Köttgen A, Kretzler M, Levey AS, Luyckx VA, Mehta R, Moe O, Obrador G, Pannu N, Parikh CR, Perkovic V, Pollock C, Stenvinkel P, Tuttle KR, Wheeler DC, Eckardt KU et al.
  • 雑誌名: Lancet. 巻: 390 ページ: 1888-1917
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30788-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel lnc RNA regulated by HIF-1 inhibits apoptotic cell death in the renal tubular epithelial cells under hypoxia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Kushida N, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 5 ページ: e13203
  • DOI: 10.14814/phy2.13203.
  • 査読あり
• [学会発表] Gene Expression Profiles of Glomeruli from BTBR ob/obMice Treated with Prolyl Hydroxylase Inhibitor Suggest Involvement of Extracellular Matrix Modulators in Pathogenesis of Diabetic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Mai Sugahara, Shinji Tanaka, Tetsuhiro Tanaka, Kenji Fukui, Akira Shimizu, Yu Ishimoto, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of prolyl hydroxylase domain (PHD) reduces glomerular macrophage infiltration and improves albuminuria in mice with high fat diet (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisako Saito, Tetsuhiro Tanaka, Mai Sugahara, Kenji Fukui, Takeshi Wakashima, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 酸素代謝異常からみた糖尿病性腎臓病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素のイメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 2017年度日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演