| 研究課題/領域番号 |
17K09688
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
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| 研究分担者 |
川上 貴久 杏林大学, 医学部, 学内講師 (10722093)
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 低酸素 / PHD阻害薬 / 肥満関連腎症 |
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| 研究実績の概要 |
平成29年度は、HIF活性化薬であるPHD阻害薬が2型糖尿病BTBR/obobマウスの脂質代謝を改善させ、腎臓においてアルブミン尿を減少させることを明らかにした。本知見に基づいて、平成30年度および平成31(令和元)年度には、１）アルブミン尿の減少をもたらす責任因子・分子機構の同定、および、２）非糖尿病性腎症モデルへの外挿可能性、の2項目を検討する予定としており、本年度は上記２）に対する検討を行った。
ヒト臨床試験におけるPHD 阻害薬投与の報告により、同薬剤が造血作用の他、脂質代謝改善作用を有する可能性が示唆されていた(Provenzano R. CJASN 2016)が、本知見はマウスDM腎症モデルでも実験的に追証された(平成29年度成果報告)。よって、DM腎症モデルにおいて観察された腎症の病態進行抑制効果が、他の代謝性疾患にも外挿できる可能性を検討するため、肥満関連腎症モデルを対象として解析を行った。C57BL/6Jマウスに高脂肪食を20 週間投与して疾患モデルを作製し、PHD 阻害薬によるアルブミン尿抑制効果を検討したところ、実薬投与群において白色脂肪組織への炎症細胞浸潤が有意に抑制され、脂肪肝が顕著に軽減していた。腎臓においても実薬投与によってアルブミン尿が有意に減少し、F4/80陽性マクロファージの浸潤やメサンギウム領域の拡大が顕著に抑制されていた。また、実薬投与によって顕著に上昇していた白色脂肪組織アディポネクチンmRNAは、アルブミン尿と逆相関することが明らかになった。一連の研究成果により、PHD阻害薬による薬理学的なHIF安定化は、腎症をはじめとする肥満関連臓器障害に対する治療介入として有益である可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究は遅滞なく遂行されている。また、当初の作業仮説を支持する研究成果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、2型糖尿病BTBR/obobマウスおよび高脂肪食負荷肥満関連腎症マウスにて観察されたアルブミン尿抑制効果に対して、PHD阻害薬が病態改善をもたらした分子機構の同定を試みる。
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