細胞内低酸素センサーを標的とする慢性腎臓病の治療介入

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09688
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90508079)
• 研究分担者: 川上 貴久 杏林大学, 医学部, 学内講師 (10722093) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509) ; 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 低酸素 / HIF / PHD阻害薬

研究実績の概要

平成29年度は、HIF活性化薬であるPHD阻害薬が2型糖尿病BTBR/obobマウスのアルブミン尿を減少させることを明らかにした。平成30年度には、非糖尿病性腎症モデルへの外挿可能性を検討した。平成31(令和元)年度には、アルブミン尿の減少をもたらす責任因子・分子機構の同定を行った。2型糖尿病BTBR/obobマウスより糸球体を単離してmRNAを抽出し、マイクロアレイによって網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、健常マウスと比較して2型糖尿病で発現が最も顕著に上昇し、HIF活性化によって最も強く打ち消された遺伝子の一つに、マクロファージ走化因子であるMCP-1が同定された。免疫組織化学的検討によって糸球体に浸潤するマクロファージが有意に抑制されていたことから、MCP-1の発現変動が病態修飾に寄与した可能性を考え、HIFによるMCP-1抑制機構の検討を加えた。培養メサンギウム細胞に対してパルミチン酸を負荷するとMCP-1の発現が誘導されるが、PHD阻害薬は本作用を抑制した。また、本影響はHIF-1αに対するsiRNAノックダウンによって打ち消されたことから、HIF-1を介する作用と考えられた。さらには、PHD阻害薬をマウス個体に投与するとアディポネクチンの産生が高まったことから、アディポネクチンがメサンギウムに与える影響も検討した。アディポネクチン受容体作動薬であるAdipoRonは用量依存性にAMPキナーゼを活性化し、パルミチン酸負荷によって誘導されるMCP-1発現誘導に拮抗した。一連の研究成果により、PHD阻害薬による薬理学的なHIFの活性化は、糸球体局所への直接作用やアディポネクチンを介する間接作用など、多面的な作用により炎症を抑制し、アルブミン尿減少に寄与したものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Conditions, pathogenesis, and progression of diabetic kidney disease and early decliner in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Kashiwabara K, Hirakawa Y, Tanaka T, Noso S, Ikegami H, Ohsugi M, Ueki K, Mita T, Watada H, Koya D, Mise K, Wada J, Shimizu M, Wada T, Ito Y, Narita I, Kashihara N, Nangaku M, Matsuyama Y.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000902.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase inhibition protects the kidneys from ischemia via upregulation of glycogen storage. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Tanaka T, Ishii T, Wakashima T, Fukui K, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 97 ページ: 687-701
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.10.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitor Protects against Metabolic Disorders and Associated Kidney Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugahara M, Tanaka S, Tanaka T, Saito H, Ishimoto Y, Wakashima T, Ueda M, Fukui K, Shimizu A, Inagi R, Yamauchi T, Kadowaki T, Nangaku M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 31 ページ: 560-577
  • DOI: 10.1681/ASN.2019060582.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulating the immune system to delay the clinical onset of type 1 diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugahara M, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 97 ページ: 248-250
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.10.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a prolyl hydroxylase inhibitor on kidney and cardiovascular complications in a rat model of chronic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchida L, Tanaka T, Saito H, Sugahara M, Wakashima T, Fukui K, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 318 ページ: F388-F401
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00419.2019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JTZ-951, an HIF prolyl hydroxylase inhibitor, suppresses renal interstitial fibroblast transformation and expression of fibrosis-related factors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakashima T, Tanaka T, Fukui K, Komoda Y, Shinozaki Y, Kobayashi H, Matsuo A, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 318 ページ: F14-F24
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00323.2019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 as a treatment target of kidney diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens. 巻: - ページ: 128-135
  • DOI: 10.1097/MNH.0000000000000556.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor enarodustat counteracts alterations in renal energy metabolism in the early stages of diabetic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Tanaka T, Saito T, Fukui K, Wakashima T, Susaki EA, Ueda HR, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.12.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase domain inhibitors: a new era in the management of renal anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Y, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Ann Transl Med. 巻: Suppl8 ページ: S334
  • DOI: 10.21037/atm.2019.09.118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Damage Causes Inflammation via cGAS-STING Signaling in Acute Kidney Injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa H, Inoue T, Ouchi H, Jao TM, Inoue R, Nishi H, Fujii R, Ishidate F, Tanaka T, Tanaka Y, Hirokawa N, Nangaku M, Inagi R.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29 ページ: 1261-1273
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.050.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JTZ-951 (enarodustat), a hypoxia-inducibe factor prolyl hydroxylase inhibitor, stabilizes HIF-α protein and induces erythropoiesis without effects on the function of vascular endothelial growth factor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Shinozaki Y, Kobayashi H, Deai K, Yoshiuchi H, Matsui T, Matsuo A, Matsushita M, Tanaka T, Nangaku M. JTZ-951 (enarodustat), a hypoxia-inducibe factor prolyl hydroxylase inhibitor, stabilizes HIF-α protein and induces erythropoiesis without effects on the function of vascular endothelial growth factor.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 859 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172532.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors to Treat Anemia in Chronic Kidney Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakashita M, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 198 ページ: 112-123
  • DOI: 10.1159/000496531.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive three-dimensional analysis (CUBIC-kidney) visualizes abnormal renal sympathetic nerves after ischemia/reperfusion injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Susaki EA, Tanaka T, Komaba H, Wada T, Fukagawa M, Ueda HR, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 96 ページ: 129-138
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.02.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of prolyl hydroxylase domain (PHD) by JTZ-951 reduces obesity-related diseases in the liver, white adipose tissue, and kidney in mice with a high-fat diet. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Tanaka T, Sugahara M, Tanaka S, Fukui K, Wakashima T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 99 ページ: 1217-1232
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0239-4.
  • 査読あり
• [学会発表] PHD阻害薬の臨床試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器透明化と酸素モニタリングを糸口とする虚血性腎障害の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CKDと酸素代謝異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋、南学正臣
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-PHD阻害薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第64回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] エリスロポエチン産生誘導と腎性貧血治療の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
  • 招待講演
• [学会発表] HIF STABILIZERS FOR THE TREATMENT OF RENAL ANEMIA (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2019
  • 招待講演
• [学会発表] Treating Dyslipidemias & Hyperuricemia in kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka
  • 学会等名: PAKISTAN SOCIETY OF NEPHROLOGY CONFERENCE 2019
  • 招待講演