新規腎病理概念IgM形質細胞尿細管間質性腎炎の疾患概念の確立と病態機序の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09692
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 高橋 直生 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (30377460)
• 研究分担者: 岩野 正之 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (20275324) ; 木村 秀樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 准教授 (20283187) ; 糟野 健司 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (60455243)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 尿細管間質性腎炎 / 尿細管性アシドーシス / ファンコニー症候群 / 形質細胞 / IgM / 腎病理

研究実績の概要

29年度は、全国の多施設より症例の集積を行い、ヒト腎生検組織から免疫グロブリンM陽性の形質細胞が腎臓に多く存在する13症例を見いだした。それらの症例の臨床的特徴、病理組織学的特徴を明らかにし「新しい」腎炎と結論付け、IgM positive Plasma Cell-TubuloInterstitial Nephritis （IgM PC-TIN) と名付けた。
臨床的特徴として、遠位型尿細管性アシドーシス (酸性血状態でも尿の酸性化できない）、ファンコニー症候群 (アミノ酸や糖やリンが尿中に漏れ出す)、抗ミトコンドリア抗体 (原発性胆汁性胆管炎に高頻度に認める自己抗体) 陽性を高頻度に合併していることを世界で初めて突き止めた。
病理組織学的特徴として、IgM陽性形質細胞が間質に多数存在していたが、尿細管の障害はTリンパ球が主体であった。また、尿細管性アシドーシスの原因は、集合管のプロトンポンプや陰イオン交換輸送体の発現が低下していることを免疫組織学的に明らかにした。
現時点で本腎疾患の頻度は、全腎生検の0.06％と少ないものの、これまで見逃されてきた可能性が高く、未診断例が多数存在することが想定される。これらの検討の詳細を、Journal of the American Society of Nephrology (JASN) に報告し、受理された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IgMPC浸潤領域のLaser microdissection法を用いたcDNA Arrayで、炎症カスケード、B細胞分化、T細胞プロファイルなどを網羅的に解析することを29年度中に予定していたが、まだ実施出来ていない。
しかし30年度予定していたマウス培養近位尿細管上皮細胞に患者血清を添加し、尿細管機能障害を生じるかを検討をすでに開始している。

今後の研究の推進方策

まずは、IgMPC浸潤領域をLaser microdissection法を用いRNAを抽出し、DNA Arrayを用い、炎症カスケード、B細胞分化、T細胞プロファイルなどを網羅的に解析を行う。単なる尿細管間質性腎炎の症例群をコントロールとして用いる。
本疾患の病態形成にAutoantidodyが関与していることが推定されるため、マウス培養近位尿細管上皮細胞、集合管細胞に、本疾患患者血清を添加し、尿細管機能障害を生じるかのin vitroの検討を行う。障害が惹起された場合、ミトコンドリア機能異常を伴うかどうかも検討する。また、原発性胆汁性肝硬変のモデルマウスの選考に入る。

次年度使用額が生じた理由

レーザーマイクロダイセクションによるmRNAの検討が実施出来ておらず、繰り越しが生じた。30年度は実験に用いる試薬を購入し、検討を行う予定。

研究成果

• [雑誌論文] Tubulointerstitial Nephritis with IgM-Positive Plasma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takahashi, Takako Saeki, Atsushi Komatsuda, Chishio Munemura, Takeaki Fukui, Naofumi Imai, Noriyuki Homma, Tsuguru Hatta, Ken-ichi Samejima, Takashi Fujimoto, Tomoyuki Nemoto, Yasunari Nakamoto, Kiyonao Sada, Manabu Sugai, Hironobu Naiki, Haruyoshi Yoshida, Ichiei Narita, Yoshihiko Saito, Masayuki Iwano
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 28 ページ: 3688-3698
  • DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101074
  • 査読あり
• [学会発表] A unique form of tubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takahashi, Takako Saeki, Atsushi Komatsuda, Chishio Munemura, Tsuguru Hatta, Ken-ichi Samejima, Yudai Nishikawa, Mamiko Kobayashi, Daisuke Mikami, Kenji Kasuno, Hideki Kimura, Hironobu Naiki, Haruyoshi Yoshida, Ichiei Narita and Masayuki Iwano
  • 学会等名: ISN Frontier Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Tubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takahashi, Takako Saeki, Atsushi Komatsuda, Ken-ichi Samejima, Yudai Nishikawa, Kazuhisa Nishimori, Sayu Morita, Mamiko Kobayashi, Yukie Morikawa, Sachiko Fukushima, Seiji Yokoi, Daisuke Mikami, Kenji Kasuno, Hideki Kimura, Ichiei Narita and Masayuki Iwano
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 髙橋直生先生「これまで見逃されてきた新しいタイプの腎炎を発見」JASNに掲載
  • URL: http://www-n.med.u-fukui.ac.jp/information/2266/
• [備考] 新タイプの腎炎発見、福井大など研究チーム「治療法確立を目指す」
  • URL: http://www.fukuishimbun.co.jp/articles/-/235952
• [備考] 福井大 新たな腎炎発見 見逃された発掘も
  • URL: https://mainichi.jp/articles/20170919/k00/00e/040/152000c