腎臓内RASの日内変動における肝臓由来AGTの糸球体濾過圧の関与

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09693
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 大橋 温 浜松医科大学, 医学部附属病院, 特任講師 (50397387)
• 研究分担者: 加藤 明彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (60324357)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 腎臓内レニン-アンジオテンシン系 / アンジオテンシノーゲン / 糸球体濾過値 / in vivo imaging

研究実績の概要

平成30年度までに大量タンパク尿を呈し、慢性進行性の腎臓障害をきたすアドリアマイシン腎症ラットモデルの作成が出来た。よって、続いて同モデルに対して腎臓内レニン-アンジオテンシン系(RAS)抑制薬であるオルメサルタンと、腎臓内RAS抑制効果を認めない降圧剤であるヒドララジンの薬剤介入を行い、コントロール群(C群)、アドリアマイシン腎症群(A群)、A群にオルメサルタンを投与した群(AO群)、A群にヒドララジンを投与した群(AH群)で、群間の比較と、活動期(暗期)と休眠期(明期)の比較を行い、以下の結果を得た。
(1) C群に比較しA群では、高血圧、尿タンパク増加、腎臓内アンジオテンシノーゲン(AGT)(RASの基質)、腎臓内アンジオテンシンII(AngII)(RASのエフェクター)や尿中AGT(腎臓内RAS活性のサロゲートマーカー)の有意な増加を認めた。A群に対し、AO群、AH群では、血圧は同程度に低下したが、尿タンパクや腎臓内RAS活性は、AO群のみで有意に改善した。
(2) 日内変動は、C群では認めないが、A群では尿タンパクと尿中AGTは休眠期に比較し活動期で有意に大きく増加し日内変動の存在を示したが、AO群では日内変動の傾向は残るものの有意差を認めなくなったが、AH群ではA群と同様の日内変動を示した。in vivo imagingを用いた糸球体濾過圧の指標である輸入細動脈/輸出細動脈比は、群間で同様の変動を認めた。
以上から、腎臓障害は、血圧非依存性に腎臓内RAS活性により生じるが、日内変動による糸球体高血圧がこれに関与する可能性を示唆する結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] The Urinary Angiotensinogen to Urinary Albumin Ratio Reflects Whether the Renin-angiotensin System in the Kidney Is Activated due to Filtration of Plasma Angiotensinogen through the Damaged Glomeruli or the Production of Angiotensinogen in the Proximal Tubules. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohashi N, Aoki T, Matsuyama T, Ishigaki S, Isobe S, Katahashi N, Sato T, Fujikura T, Kato A, Yasuda H.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 59 ページ: 357-364
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3624-19.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased heart rate is associated with intrarenal renin-angiotensin system activation in chronic kidney disease patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, Aoki T, Matsuyama T, Sato T, Fujikura T, Kato A, Yasuda H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 ページ: 1109-1118
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01746-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt Loading Aggravates the Relationship between Melatonin and Proteinuria in Patients with Chronic Kidney Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi N, Ishigaki S, Isobe S, Matsuyama T, Sato T, Fujikura T, Tsuji T, Kato A, Yasuda H.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 58 ページ: 1557-1564
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1929-18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Intrarenal Renin-angiotensin System Is Activated Immediately after Kidney Donation in Kidney Transplant Donors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, Ishigaki S, Suzuki T, Tsuji T, Otsuka A, Kato A, Miyake H, Yasuda H.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 58 ページ: 643-648
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1756-18.
  • 査読あり
• [学会発表] Chronotherapy of renin-angiotensin system (RAS) inhibitor ameliorates renal damage via suppression of intrarenal RAS activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, Matsuyama T, Fujikura T, Kato A, Yasuda H.
  • 学会等名: Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Increased heart rate reflects intrarenal renin-angiotensin system activation in chronic kidney disease patients but not in subjects without chronic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, Aoki T, Matsuyama T, Sato T, Fujikura T, Kato A,
  • 学会等名: Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] CKDにおける尿中アンジオテンシノーゲン排泄量と腎機能低下の関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石垣 さやか, 大橋 温, 青木 太郎, 田代 傑, 後藤 大樹, 松山 貴司, 永田 総一郎, 佐藤 太一, 内藤 善隆, 藤倉 知行, 加藤 明彦, 安田 日出夫
  • 学会等名: 日本腎臓学会