ポドサイトに発現するナトリウム利尿ペプチドの下流創薬標的の慢性腎臓病における意義

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09697
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: matrix metalloproteinase / MMP-10 / アルドステロン / 高血圧 / ポドサイト

研究実績の概要

腎臓におけるナトリウム利尿ペプチドのアルドステロン拮抗作用を伝達する下流分子を同定し、その機能的意義をノックアウトマウスを用いて検討した。ナトリウム利尿ペプチド受容体(GC-A)ノックアウト(KO)マウスに片腎摘、高食塩、アルドステロン負荷を行うと、糸球体内の複数の遺伝子発現が発現亢進することを同定し、その中でもmatrix metalloproteinase-10 (MMP-10) に着目した。MMP-10 KOマウスを用いて、アルドステロン負荷GC-A KOマウスにおけるMMP-10の意義を検討した。
アルドステロン負荷GC-A/MMP-10ダブルKOマウスでは、アルドステロン負荷GC-A KOマウスと比較して、血圧上昇が軽減し、アルブミン尿が低下した。組織学的変化では、糸球体腫大やメサンギウム拡大が減少していた。また、WT１染色でポドサイト数を検討するとダブルKOマウスでポドサイト数が維持されており、電子顕微鏡でfoot effacementの軽減を認めた。MMP-10が欠損することで腎障害が軽減することを示した。
また、培養ヒトポドサイトにTNF-αやTGF-βを加えると、MMP-10 発現が上昇した。このことから炎症刺激によりポドサイトにおいてMMP-10発現が増加することを示した。また、培養マクロファージにおいて、TNF-αとCTGFの共刺激を行うとMMP-10発現が著明に増加し、マクロファージからも分泌されている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MMP-10ノックアウトマウスのデータが解析できている。

今後の研究の推進方策

アルドステロン負荷ポドサイト特異的GC-A KOマウス/全身性MMP-10 KOマウスの解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 ページ: 943～953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukiko、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Osaki Keisuke、Ishii Akira、Mori Keita P.、Toda Naohiro、Ohno Shoko、Kuwabara Takashige、Tokudome Takeshi、Kishimoto Ichiro、Saleem Moin A.、Matsusaka Taiji、Nakao Kazuwa、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial Role of Mesangial Cell-derived Connective Tissue Growth Factor in a Mouse Model of Anti-Glomerular Basement Membrane Glomerulonephritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Ishii Akira、Koga Kenichi、Ohno Shoko、Mori Keita P.、Kato Yukiko、Osaki Keisuke、Kuwabara Takashige、Kojima Katsutoshi、Taura Daisuke、Sone Masakatsu、Matsusaka Taiji、Nakao Kazuwa、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Upregulation of Matrix Metalloproteinase-10 in Glomerular Cells and Macrophages by Inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Osaki K, Kato Y, Toda N, Ishii A, Keita P. Mori K P, Ohno S, Mori K, Moin A. Saleem, Matsusaka T, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学講座
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/