研究課題
ナトリウム利尿ペプチド系/グアニリルシクラーゼーA（GC-A）が、アルドステロンによる腎障害に拮抗する機序を解析し、Matrix metalloproteinase-10(MMP-10）が関与する可能性を示してきた。そのため、MMP-10ノックアウトマウスを用いて、片腎摘、高食塩、アルドステロン負荷（ALDO負荷）を行い、腎障害について検討を行った。ALDO負荷GC-A/MMP-10ダブルノックアウトマウスは、ALDO負荷GC-Aノックアウトマウスと比較して、血圧上昇が軽減し、アルブミン尿が軽減していた。また、メサンギウム拡大やポドサイト障害も軽減していた。そのため、血圧の影響を除外するために、ALOD負荷ポドサイト特異的GC-A/全身性MMP-10ダブルノックアウトマウスと、ALDO負荷ポドサイト特異的GC-Aノックアウトマウスを比較したところ、血圧は同程度であるば、アルブミン尿の減少、メサンギウム拡大とポドサイト障害軽減が認められ、ポドサイトにおいて、ナトリウム利尿プチド/GC-A系がMMP-10の作用に拮抗している可能性を示した。MMP-10 の発現を免疫組織化学法で検討したところ、糸球体の内皮細胞に発現増加を認めた。一部はポドサイトに発現している可能性も示唆された。培養ヒトポドサイトにTNF-αやTGF-βを加えると、MMP-10発現が増加した。今後、内皮細胞を用いた検討を行い、また細胞外基質に対するMMP-10の基質分解についても検討する予定である。
2: おおむね順調に進展している
MMP-10ノックアウトマウスならびに全身性GC-Aノックアウトマウス、ポドサイト特異的GCーAノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスが順調に解析できており、結果が得られているため。
培養内皮細胞を用いMMP-10の誘導機序ならびに、MMP-10欠損がアルブミン尿の減少とメサンギウム基質拡大抑制に作用する機序を解析する。
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