糖尿病性腎症に対する新規治療薬の開発～インフラマソームを標的とした探索的研究～

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09698
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 四方 賢一 岡山大学, 大学病院, 教授 (00243452)
• 研究分担者: 宮本 聡 岡山大学, 大学病院, 助教 (60779429)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / インフラマソーム

研究実績の概要

糖尿病性腎症は、わが国における末期腎不全の最大の原因疾患であり、糖尿病性腎症の成因を解明して新しい治療手段を開発することは喫緊の課題である。
我々は一連の研究によって、糖尿病性腎症の成因に軽微な慢性炎症(microinflammation)が関与することを明らかにしてきたが、近年、この機序にインフラマソームの活性化に伴う自然炎症の関与が示唆されている。本研究課題は、糖尿病性腎症の成因におけるインフラマソームの役割を明らかにして創薬のシーズを得るとともに、これに基づいてインフラマソームを標的とした腎症の新しい治療薬の開発を目的としている。
2017年度には、糖尿病モデルマウス(KK-Ayマウス)では非糖尿病マウスに比較してインフラマソーム関連遺伝子の発現が顕著に増加することを確認し、2018年
度はKK-AyマウスにP2X受容体阻害薬を投与し、腎組織障害が有意に抑制されることを確認した。2019年度には更に詳細な解析を行い、P2X受容体の一部のサブタイプの発現がKK-Ayマウスの腎組織で増加し、P2X受容体阻害薬によって抑制されることが明らかになった。また、細胞実験による検討において、マウスメサンギウム細胞にdanger-associated molecular patterns(DAMPs)を添加したところ、インフラマソームの発現が増加し、P2X受容体阻害薬の投与によって抑制されることが明らかになった。
以上の検討により、P2X受容体阻害薬はインフラマソームを制御することで糖尿病性腎症の治療標的となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry) (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueki Kohjiro、Tanizawa Yukio、Nakamura Jiro、Yamada Yuichiro、Inagaki Nobuya、Watada Hirotaka、Shimomura Iichiro、Nishimura Rimei、Miyoshi Hideaki、Abiko Atsuko、Katagiri Hideki、Hayashi Michio、Shimada Akira、Naruse Keiko、Fujimoto Shimpei、Fujiwara Masazumi、Shikata Kenichi
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 9 ページ: e001787～e001787
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced‐stage diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT‐Japan) (2020)
  • 著者名/発表者名: Shikata Kenichi、Haneda Masakazu、Ninomiya Toshiharu、Koya Daisuke、Suzuki Yoshiki、Suzuki Daisuke、Ishida Hitoshi、Akai Hiroaki、Tomino Yasuhiko、Uzu Takashi、Nishimura Motonobu、Maeda Shiro、Ogawa Daisuke、Miyamoto Satoshi、Makino Hirofumi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 207～216
  • DOI: 10.1111/jdi.13339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunction of CD8+PD-1+T cells in type 2 diabetes caused by the impairment of metabolism-immune axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nojima Ichiro、Eikawa Shingo、Tomonobu Nahoko、Hada Yoshiko、Kajitani Nobuo、Teshigawara Sanae、Miyamoto Satoshi、Tone Atsuhito、Uchida Haruhito A.、Nakatsuka Atsuko、Eguchi Jun、Shikata Kenichi、Udono Heiichiro、Wada Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71946-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut Microbial Changes in Diabetic db/db Mice and Recovery of Microbial Diversity upon Pirfenidone Treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Singh Harinder、Miyamoto Satoshi、Darshi Manjula、Torralba Manolito G.、Kwon Keehwan、Sharma Kumar、Pieper Rembert
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 ページ: 1347～1347
  • DOI: 10.3390/microorganisms8091347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent evidence in the etiology and treatment for diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shikata Kenichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Esaxerenone (CS-3150) in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (ESAX-DN) (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Sadayoshi、Kashihara Naoki、Shikata Kenichi、Nangaku Masaomi、Wada Takashi、Okuda Yasuyuki、Sawanobori Tomoko
  • 雑誌名: Clinical Journal of the American Society of Nephrology 巻: 15 ページ: 1715～1727
  • DOI: 10.2215/CJN.06870520
  • 査読あり / オープンアクセス