セリンプロテアーゼによる糸球体障害の分子機序解明ならびに新規CKD治療法への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09705
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 柿添 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70583037)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: セリンプロテアーゼ / プラスミン / ポドサイト / 糸球体障害 / 慢性腎臓病

研究実績の概要

2017～2018年度の研究において食塩負荷メタボリックシンドローム（Mets）ラット(SHR/ND mcr-cp)は著明な蛋白尿、糸球体障害（組織学的に巣状分節性の糸球体硬化）を呈し、尿中のプラスミン活性が亢進していることを確認した。近年、プラスミンが酸化ストレス等を介して糸球体上皮細胞（podocyte）障害を誘導することが報告されたため、抗プラスミン作用をもつ合成セリンプロテアーゼ阻害薬メシル酸カモスタットを投与すると、プラスミン活性抑制、蛋白尿・糸球体障害の軽減を認めた。カモスタットは食塩負荷により亢進した酸化ストレス、糸球体内アポトーシス細胞の増加を有意に抑制した。カモスタットは糖代謝や脂肪細胞のアディポサイトカイン発現には影響を及ぼさなかった。
また他の腎疾患モデルであるDahl食塩感受性高血圧ラット(DSラット)において、糸球体表面にプラスミンが存在していること、カモスタットは糸球体のプラスミン付着を抑制し、糸球体障害・蛋白尿を抑制することを確認している。一方で、カモスタットはDSラットの食塩負荷1-2日目の尿中プラスミン活性化を生じる前から尿中アルブミン排泄を抑制しており、プラスミン以外のセリンプロテアーゼも糸球体障害に関与している可能性が考えられた。
2019年度はプラスミン特異的阻害薬をDSラットに投与し、糸球体障害が軽減されることを確認した。以上の所見から、糸球体障害にプラスミンを主としたセリンプロテアーゼが増悪因子として働いており、セリンプロテアーゼを標的とした新たな腎疾患治療薬の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Y, Kuwabara T, Mori K, Kan Y, Sato Y, Umemoto S, Fujimoto D, Kanki T, Nishiguchi Y, Yokoi H, Kakizoe Y, Izumi Y, Yanagita M, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 35 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Hamamura K, Kashiyama M, Utsumi S, Kakizoe Y, Kondo Y, Ishitsuka Y, Jono H, Irie T, Mukoyama M, Saito H, Kadowaki D, Hirata S, Kitamura K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: E4140
  • DOI: 10.3390/ijms20174140.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton). 巻: 24 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553.
  • 査読あり
• [学会発表] 食塩感受性高血圧においてセリンプロテアーゼ/プラスミンは糸球体傷害を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩田 康伸、柿添 豊、中川 輝政、Deng Qinyuan、泉 裕一郎、桒原 孝成、安達 政隆、北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Urinary plasmin plays pathogenic roles for the development of hypertension in Dahl salt-sensitive rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata, Yutaka Kakizoe, Qinyuan Deng, Masataka Adachi, Terumasa Nakagawa, Yuichiro Izumi, Takashige Kuwabara, Kenichiro Kitamura, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: 米国腎臓学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧における尿中プラスミンを標的とした降圧療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鄧 欽元、柿添 豊、岩田 康伸、中川 輝政、泉 裕一郎、桒原 孝成、安達 政隆、 北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会