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2019 年度 実績報告書

慢性腎臓病発症・進展における腎内局所炎症の意義とその制御による新規治療法の探索

研究課題

研究課題/領域番号 17K09706
研究機関熊本大学

研究代表者

向山 政志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / 慢性炎症 / 細胞連関 / マクロファージ / メサンギウム / ポドサイト / ERストレス
研究実績の概要

慢性腎炎や糖尿病性腎臓病(DKD)などの慢性腎臓病(CKD)発症・進展の病態解明を目指して、腎内慢性炎症を中心に検討を進めてきた。
マクロファージ(Mφ)由来myeloid-related protein 8 (MRP8)は自己免疫や腫瘍などに重要とされる。CKDでの意義を検討するため、骨髄由来細胞特異的MRP8欠損(MyM8KO)マウスで半月体形成性腎炎を惹起させ、腎病変が軽減することを示した。その機序として、MφのM1優位な形質獲得とMincle発現を抑止し、遊走性・接着性を抑制することで糸球体傷害改善に寄与する可能性を報告した。また、DKDではメサンギウム病変とポドサイト(Podo)傷害は必須で、病態進展に両細胞の連関の存在とERストレスの関与が示唆される。メサンギウム細胞培養上清(MC-sup)刺激のPodoへの影響、及び小胞体関連分解(ERAD)阻害薬(ERADi)がPodoに与える影響を評価したところ、培養PodoへのMC-sup刺激は、ERAD因子の発現を抑制、アポトーシスを誘導した。これらは高糖濃度条件下MC-supで増強した。PodoへのERADi投与は同様の反応を再現し、糖尿病db/dbマウスへのERADi投与で糸球体病変とアルブミン尿が増悪した。すなわち、高糖濃度条件に暴露されたMCとのクロストークがPodoの正常なERADプロセスを阻害し、腎症を悪化させる可能性が示唆された。
さらに、維持血液透析患者を対象に、血中の炎症関連液性因子Angptl2濃度およびMRP8/14 heterodimer濃度と予後との関連を検討した。その結果、Angptl2高値は生命予後不良と有意に相関することがわかった。一方、血中MRP8/14濃度は血中Pと関連し、P低値群では影響がないが、P高値群においてMRP8/14高値が明らかな生命予後不良を予測することが明らかとなった。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 9件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia2020

    • 著者名/発表者名
      Kanki Tomoko、Kuwabara Takashige、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Tajiri Saeko、Tajiri Tetsuya、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
    • 雑誌名

      BMC Nephrology

      巻: 21 ページ: 158

    • DOI

      10.1186/s12882-020-01812-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protective role of podocyte autophagy against glomerular endothelial dysfunction in diabetes2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshibayashi Mamoru、Kume Shinji、Yasuda-Yamahara Mako、Yamahara Kosuke、Takeda Naoko、Osawa Norihisa、Chin-Kanasaki Masami、Nakae Yuki、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Asanuma Katsuhiko、Maegawa Hiroshi、Araki Shin-ichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 525 ページ: 319~325

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.02.088

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk2020

    • 著者名/発表者名
      Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 3056

    • DOI

      10.1038/s41598-020-59970-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study2020

    • 著者名/発表者名
      Morinaga J、Kakuma T、Fukami H、Hayata M、Uchimura K、Mizumoto T、Kakizoe Y、Miyoshi T、Shiraishi N、Adachi M、Izumi Y、Kuwabara T、Okadome Y、Sato M、Horiguchi H、Sugizaki T、Kadomatsu T、Miyata K、Tajiri S、Tajiri T、Tomita K、Kitamura K、Oike Y、Mukoya
    • 雑誌名

      Nephrology Dialysis Transplantation

      巻: 35 ページ: 854~860

    • DOI

      10.1093/ndt/gfz236

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of the quantitative measurement of urine protein at a community-based health checkup: A cross-sectional study.2020

    • 著者名/発表者名
      M. Naruse、M. Mukoyama、J. Morinaga、M. Miyazaki、K. Iseki、K. Yamagata
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Nephrology

      巻: 24 ページ: 45~52

    • DOI

      10.1007/s10157- 019-01789-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autosomal dominant Alport syndrome due to a COL4A4 mutation with an additional ESPN variant detected by whole-exome analysis.2020

    • 著者名/発表者名
      Y. Izumi、A. Hamaguchi、R. Miura、T. Nakagawa、M. Nakagawa、K. Saida、N. Miyake、Y. Nagayoshi、Y. Kakizoe、T. Miyoshi、Y. Kohda、Y. Misumi、N. Matsumoto、Y. Ando、M. Mukoyama
    • 雑誌名

      CEN Case Reports

      巻: 9 ページ: 59~64

    • DOI

      10.1007/s13730-019-00429-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity2019

    • 著者名/発表者名
      Narita Yuki、Hamamura Kana、Kashiyama Mami、Utsumi Sara、Kakizoe Yutaka、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Kitamura Kenichiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 ページ: 4140~4140

    • DOI

      10.3390/ijms20174140

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury2019

    • 著者名/発表者名
      Eguchi Koji、Izumi Yuichiro、Nakayama Yushi、Inoue Hideki、Marume Takahiro、Matsuo Naomi、Hiramatsu Akiko、Ono Makoto、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Nonoguchi Hiroshi、Mukoyama Masashi
    • 雑誌名

      Nephrology

      巻: 24 ページ: 1131~1141

    • DOI

      10.1111/nep.13553

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of matricellular CCN2 deposited by osteocytes in osteoclastogenesis and osteoblast differentiation2019

    • 著者名/発表者名
      Nishida Takashi、Kubota Satoshi、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Takigawa Masaharu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: 10913

    • DOI

      10.1038/s41598-019-47285-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic kidney disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Fujimoto
    • 学会等名
      ISN World Congress of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Potential role of MRP8 in glomerular injury through intraglomerular crosstalk affecting macrophage characterization.2019

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Hata
    • 学会等名
      ISN World Congress of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Investigation of the role of renal tubular NFAT5 in renal fibrogenesis caused by unilateral ureteral obstruction.2019

    • 著者名/発表者名
      Makoto Ono
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Ablation of MRP8 in myeloid cells ameliorates glomerulonephritis by affecting macrophage characterization.2019

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Hata
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetes.2019

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Fujimoto
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] The predictive role of serum MRP8/14 (S100A8/A9) on mortality in hemodialysis patients.2019

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Kanki
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study.2019

    • 著者名/発表者名
      Jun Morinaga
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Urinary plasmin plays pathogenic roles for the development of hypertension in Dahl salt-sensitive rats.2019

    • 著者名/発表者名
      Yasunobu Iwata
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of Rhcg protein in the intercalated cells of the outer medullary collecting ducts by aldosterone.2019

    • 著者名/発表者名
      Yuichiro Izumi
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] 高血圧・腎臓病の病態と臓器連関:Na利尿ペプチド系および炎症・プロテアーゼの意義2019

    • 著者名/発表者名
      向山政志
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] メタボリック症候群や慢性腎臓病におけるホルモン異常と高血圧2019

    • 著者名/発表者名
      柿添 豊、向山政志
    • 学会等名
      第42回日本高血圧学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 高血圧、CKDの病態と臓器連関:内分泌因子と炎症の意義2019

    • 著者名/発表者名
      向山政志
    • 学会等名
      第13回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会
    • 招待講演

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公開日: 2021-01-27  

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