| 研究課題/領域番号 |
17K09714
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
土谷 健 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00246472)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | リン / Klotho / FGF23 / 繊維化 |
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病(CKD)の本質的な病態は、腎尿細管機能・間質部の障害による水・電解質、代謝異常、貧血などの生体の恒常性維持の慢性的な破綻が、全身的な臓器障害、特に循環・血管系の動脈硬化病変、石灰化などを引き起こし、心腎連関などと総称される、全体的な病態像を形成すると考えられている。さらに、重要な仮説は、急性腎障害(いわゆるAKI)とCKDとは統合された病態の相互移行が成立するという病態概念が提示されている。
研究者らは、かねてより腎尿細管に発現するKlotho蛋白の関与を指摘してきた。Klotho蛋白は早老起因蛋白として報告され、その過剰発現による寿命延長、抗酸化ストレス、IGF-シグナルの制御などの生理活性が報告されている。さらに尿細管に発現するKlotho蛋白は骨由来のFGF23とaxisを形成して、生体におけるリン排泄の主要な役割を演じていることが明らかにされた。
本課題を遂行中にモデルの確立により、リンの負荷が腎障害とFGF23が腎実質に誘導されることが判明、リンによる直接的なCKD進展を起こす可能性を指摘した。CKD腎の病態生理に幾つかの実験仮説が想定された。一つは腎自体にFGF23の発現が誘導されることの意義、障害性に働くのか、もしくはリン利尿に有効であるか、今後の検討が必要である。また、リン自体の直接的な組織障害が腎においても生じうるなら、実臨床における蛋白制限、ひいてはリン制限が有用である実験的根拠になることである。
また、Klothoの低発現は顕著に組織線維化を誘導、腎の線維化過程で重要な意義を持ち、これらはいわゆる老化とCKDの関連をさらに強調している。このため、腎組織での繊維化の程度、進展状況の定量的評価は、今後の治療的介入による効果の判定に有効である可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リン代謝因子Klotho蛋白が半減したマウスでは虚血腎障害の反復により重症化、遷延化することが判明し、動物モデルを確立した。さらに障害因子としては線維化過程が先鋭化しており、Klotho蛋白と組織線維化の密接な関連が推察された。また、リンを負荷することにより顕著に腎障害が増悪し、食事の因子も重要な意義を持つことが考えられ、さらに本来骨より分泌されるリン利尿因子であるFGF23が腎にも発現が誘導されることを観察した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究の当初計画目的は以下である。
1)繰り返しの軽度腎障害がCKDの発症、増悪にいたる動物モデルの確立 2)CKD発症、進展に関わるCommon pathwayのシグナル・細胞生物学的機序の検討 3)障害の進行、程度などを把握するモニター因子の同定、動態検討 4)治療介入が有効な因子、条件の把握、検討
最終年も、従来の目的に沿い、検討を継続する。繰り返しの軽度腎障害がCKDの発症、増悪にいたる動物モデルを確立、30年度の実験を継続する。リンによる障害性が明らかになったので、その関わる機序、関連因子の検討を行う。Common pathwayのシグナル・細胞生物学的機序の検討も従来からの知識、技術の蓄積があり検討を続ける。治療介入が有効な因子、条件の把握はやはり、何らかの新規な物質、条件等に挑戦する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度は、HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence)法が、同法は初めての試みであり、条件づけを行った。実際の資料を用いた実験が行われずに予算上の差額が生じた。
次年度の研究遂行上で行う予定である。
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